İmparatorun Yeni İlaçları: Antidepresan Efsanesini Patlatmak
İmparatorun Yeni İlaçları: Antidepresan Efsanesini Patlatmak (Ciltli Kitap)
İçindekiler
Baş sayfa
özveri
epigraf
Marka isimleri
Teşekkür
önsöz
Bölüm 1 - Prozac Dinlerken Plasebo Duymak
TÜM İLAÇLAR EŞİT OLUR MU? ÇİFT KÖR VEYA ÇİFT KONUŞMA
AKTİF PLASEBO OLARAK ANTİDEPRESANLAR
Bölüm 2 - 'Kirli Küçük Sır'
UÇUCU İLAÇ ETKİSİ
DEPRESYON ŞİDDETİ VE ANTİDEPRESAN ETKİSİ
KÜÇÜK BİR YOL UZUN YOL GİDER
SIRLAR VE AÇIKLAMALAR
İLAÇLAR NEDEN ONAYLANDI? VOODOO BİLİMİ
TEST SASHAY
Bölüm 3 - Eleştirmenlere Karşı Mücadele
'ANTİDEPRESANLAR KLİNİK UYGULAMADA ÇALIŞIYOR'
KLİNİK UYGULAMAYA KARŞI KLİNİK ÇALIŞMALAR: STAR*D DENEME
KLİNİK ÇALIŞMALAR HATALI
SONRAKİ DENEMELER FARKLI SONUÇLAR GÖSTERİYOR
YAĞ VE SU VEYA SİLAHLAR VE BIÇAKLAR MI?
Bölüm 4 - Kimyasal Dengesizlik Efsanesi
BEYİN NASIL ÇALIŞIR
KİMYASAL DENGESİZLİK TEORİSİNİN BULUŞU
KİMYASAL DENGESİZLİK TEORİSİNİN AMPİRİK TEMELİ
DEPRESYON, HASTALIK VE BEYİN
Bölüm 5 - Plasebo Etkisi ve İnancın Gücü
PLASEBO ETKİSİNİN KEŞFİ
PLASEBO'NUN GÜCÜ
NOCEBO ETKİSİ OLARAK DEPRESYON
Bölüm 6 - Plasebolar Nasıl Çalışır?
TERAPÖTİK İLİŞKİ
İYİ HİSSETMEK
'SÖZEL OLMAYAN' ETKİLERİN ÖZELLİKLERİ
KLİNİK UYGULAMADA PLASEBO ETKİSİNDEN YARARLANMAK
Bölüm 7 - Antidepresanların Ötesinde
UYARI: ANTİDEPRESANLARI DANIŞMADAN DURDURMAYIN
REÇETE YERLEŞTİRME PLASEBOLARI
KANDIRMADAN PLASEBO'LAR
PSİKOTERAPİ: ÖZET ÖZEL PLASEBO
SARI KANTARON
FİZİKSEL EGZERSİZ
PSİKOTERAPİSTSİZ PSİKOTERAPİ
SOSYAL DEĞİŞİM
sonsöz
notlar
bibliyografya
dizin
Telif hakkı sayfası
Leo, Alice ve henüz gelmemiş torunları için
'Brahms en iyi antidepresandır.'
Peter Sproston, 2008
Genel | Amerikan | ingiliz |
fluoksetin | prozac | prozac |
paroksetin | paxil | seroksat |
sertralin | Zoloft | lustral |
venlafaksin | Effexor | Effexor |
nefazodon | Serzone | Dutonin |
sitalopram | Celexa | Cipramil |
Bu kitaptaki bilgiler, belirli duygusal konularda profesyonel tavsiye yerine geçmez. Herhangi bir tıbbi tedaviyi, özellikle de antidepresan ilaçları değiştirmeden, durdurmadan veya başlatmadan önce lütfen doktorunuza danışın. Yazarın bildiği kadarıyla, verilen bilgiler doğru ve 3 Eylül 2009 tarihi itibariyle günceldir. Yazar ve yayıncılar, yasaların izin verdiği ölçüde, doğrudan veya dolaylı olarak kullanımından veya kötüye kullanılmasından kaynaklanan herhangi bir sorumluluk kabul etmez. bu kitapta yer alan bilgiler.
Giuliana Mazzoni, David Bassine, Alan Scoboria ve Steven Jay Lynn'e özel teşekkürlerimi sunarım. Özellikle Giuliana, ilk bölümlerin havasını belirlememe yardımcı oldu. Ayrıca 4. Bölüm'ün oldukça kötü yapılmış ilk taslağını nazikçe eleştiren Joanna Moncrieff'e de teşekkür ederim. Umarım bu versiyonu daha çok sever.
Dan Hind, Random House'daki ilk editörümdü. Katıldığım bir münazaraya katıldıktan sonra bu kitabı yapma fikriyle bana yaklaştı. Çeşitli aşamalardaki geri bildirimleri, kendine güveni ve teşviki kadar son derece yardımcı oldu. Proje bitmeden Random House'dan ayrıldı ama ayrıldıktan sonra bile bana yardım etmeye devam etti. Editörüm olarak yerini, zor durumda kalan ve yolculuğun son ayağındaki önemli yardımları için çok teşekkür ettiğim Kay Peddle aldı. Mandy Greenfield gözü dönmüş bir metin editörüydü ve ona dikkatsizliğimi yakaladığı için teşekkür ederim.
Kitaplarda ve dergi makalelerinde bulduğumun ötesinde yararlı yorumlar ve bilgiler sağlayan çok sayıda meslektaşım ve arkadaşıma da teşekkür ederim. Bunlar arasında David Antonuccio, David Burns, David Goldberg, David Healy, Steven Hollon, Ted Kaptchuck, Peter Lewinsohn, John ve Madge Manfred, Helen Mayberg, Lee Park, Forrest Scogin, Harriet Vickery, Tor Wager ve Nelda Wray yer alıyor.
Son olarak, bu kitaba yol açan araştırmada birlikte çalıştığım harika bilim insanlarına teşekkür ederim: Guy Sapirstein, Thomas Moore, Alan Scoboria, Blair Johnson, Brett Deacon, Tania Huedo-Medina, Joanna Moncrieff, Corrado Barbui, Andrea Cipriani, Sarah Nicholls ve David Antonuccio. Araştırma bir ekip işidir ve bu meslektaşlar harika ekipler oluşturmuşlardır.
Çoğu insan gibi ben de antidepresanların işe yaradığını düşünürdüm. Bir klinik psikolog olarak, depresif psikoterapi danışanlarımı, yardımcı olabileceğine inanarak ilaç yazmaları için psikiyatrik meslektaşlarıma yönlendirdim. Bazen antidepresan işe yarıyor gibiydi; bazen olmadı. İşe yaradığında, danışanlarımın psikolojik durumlarıyla baş etmelerine yardımcı olan antidepresandaki etken madde olduğunu varsaydım.
İlaç şirketlerine göre, depresif hastaların yüzde 80'inden fazlası antidepresanlarla başarılı bir şekilde tedavi edilebiliyor. Bunun gibi iddialar, bu ilaçları dünyadaki en yaygın reçeteli ilaç sınıflarından biri haline getirdi ve küresel satışları onu yılda 19 milyar dolarlık bir endüstri haline getirdi.1 Gazete ve dergi makaleleri, antidepresanları milyonlarca insanın hayatını değiştiren mucize ilaçlar olarak müjdeledi. Bize depresyonun bir hastalık olduğu söylendi - ilaçla tedavi edilebilen bir beyin hastalığı. Depresyonun gerçekten bir hastalık olduğundan o kadar emin değildim, ancak ilaçların işe yaradığına ve çok ağır depresyonlu hastalar için psikoterapiye yardımcı olabileceklerine inanıyordum. Bu nedenle, bu danışanları depresyona neden olan psikolojik sorunlar üzerinde çalışmak için psikoterapiye devam ederken alabilecekleri antidepresanlar yazabilecek psikiyatristlere yönlendirdim.
Ama müvekkillerimi daha iyi hissettiren gerçekten aldıkları ilaç mıydı? Belki de bildirdikleri iyileşmenin bir uyuşturucu etkisi olmayabileceğinden şüphelenmeliydim. İnsanlar birçok ilaçtan önemli faydalar elde ederler, ancak sadece tedavi edildiklerini bilerek semptomlarda iyileşme yaşayabilirler. Buna plasebo etkisi denir. Connecticut Üniversitesi'nde bir araştırmacı olarak uzun yıllardır plasebo etkileri üzerinde çalışıyordum. İnancın depresyonu hafifletme gücünün çok iyi farkındaydım ve bunun psikolojik ya da farmakolojik her tedavinin önemli bir parçası olduğunu anladım. Ama aynı zamanda antidepresan ilaçların plasebo etkisinin ötesinde önemli bir şey kattığına da inanıyordum. İlk kitabımda yazdığım gibi, 'anti-depresif ilaçların plasebo haplarıyla karşılaştırılması, ilkinin daha büyük bir etkiye sahip olduğunu gösteriyor. . . mevcut veriler, imipraminin depresyon üzerinde farmakolojik olarak spesifik bir etkisi olduğunu düşündürmektedir'. Bir araştırmacı olarak, yayınlanan literatürde sunulduğu için verilere güvendim. İmipramin gibi antidepresanların oldukça etkili ilaçlar olduğuna inanıyordum ve buna 'imipraminin plasebo tedavisine göre yerleşik üstünlüğü' olarak değindim.2
Bu kitapta anlattığım araştırmaya başladığımda, özellikle antidepresanların etkilerini araştırmakla ilgilenmiyordum. Ancak, bulabildiğim her yerde plasebo etkilerini araştırmakla kesinlikle ilgileniyordum ve bana depresyonun bakmak için mükemmel bir yer olduğu görülüyordu. Depresyon tedavisinde neden büyük bir plasebo etkisi bulmayı bekledim? Depresyondaki insanlardan size hayatlarındaki en depresif şeyin ne olduğunu söylemelerini isterseniz, pek çoğu bunun depresyonları olduğunu söyler. Klinik depresyon zayıflatıcı bir durumdur. Şiddetli depresyonu olan insanlar, bazen intiharı yükü hafifletmenin bir yolu olarak düşünme noktasına kadar dayanılmaz derecede üzgün ve endişeli hissederler. Değersizlik ve suçluluk duygularıyla sarsılabilirler. Birçoğu uykusuzluk çekiyor, diğerleri ise çok fazla uyur ve sabahları yataktan çıkmakta zorlanır. Bazıları konsantre olmakta güçlük çeker ve daha önce yaşamlarına zevk ve anlam katan tüm faaliyetlere olan ilgisini kaybeder. Hepsinden kötüsü, bu korkunç durumdan bir daha kurtulamayacakları konusunda kendilerini umutsuz hissederler ve bu umutsuzluk duygusu, hayatın yaşamaya değmediğini hissetmelerine neden olabilir. Kısacası, depresyon iç karartıcıdır. Oxford ve Cambridge üniversitelerinde depresyon konusunda önde gelen bir araştırmacı olan John Teasdale, bu fenomeni 'depresyonla ilgili depresyon' olarak nitelendirdi ve depresyon için etkili tedavilerin - en azından kısmen - kişinin kendi depresyonundan kaynaklanan umutsuzluk duygusunu değiştirerek işe yaradığını iddia etti. depresyon. Bazıları konsantre olmakta güçlük çeker ve daha önce yaşamlarına zevk ve anlam katan tüm faaliyetlere olan ilgisini kaybeder. Hepsinden kötüsü, bu korkunç durumdan bir daha kurtulamayacakları konusunda kendilerini umutsuz hissederler ve bu umutsuzluk duygusu, hayatın yaşamaya değmediğini hissetmelerine neden olabilir. Kısacası, depresyon iç karartıcıdır. Oxford ve Cambridge üniversitelerinde depresyon konusunda önde gelen bir araştırmacı olan John Teasdale, bu fenomeni 'depresyonla ilgili depresyon' olarak nitelendirdi ve depresyon için etkili tedavilerin - en azından kısmen - kişinin kendi depresyonundan kaynaklanan umutsuzluk duygusunu değiştirerek işe yaradığını iddia etti. depresyon. Bazıları konsantre olmakta güçlük çeker ve daha önce yaşamlarına zevk ve anlam katan tüm faaliyetlere olan ilgisini kaybeder. Hepsinden kötüsü, bu korkunç durumdan bir daha kurtulamayacakları konusunda kendilerini umutsuz hissederler ve bu umutsuzluk duygusu, hayatın yaşamaya değmediğini hissetmelerine neden olabilir. Kısacası, depresyon iç karartıcıdır. Oxford ve Cambridge üniversitelerinde depresyon konusunda önde gelen bir araştırmacı olan John Teasdale, bu fenomeni 'depresyonla ilgili depresyon' olarak nitelendirdi ve depresyon için etkili tedavilerin - en azından kısmen - kişinin kendi depresyonundan kaynaklanan umutsuzluk duygusunu değiştirerek işe yaradığını iddia etti. depresyon. ve bu umutsuzluk duygusu, hayatın yaşamaya değmediğini hissetmelerine neden olabilir. Kısacası, depresyon iç karartıcıdır. Oxford ve Cambridge üniversitelerinde depresyon konusunda önde gelen bir araştırmacı olan John Teasdale, bu fenomeni 'depresyonla ilgili depresyon' olarak nitelendirdi ve depresyon için etkili tedavilerin - en azından kısmen - kişinin kendi depresyonundan kaynaklanan umutsuzluk duygusunu değiştirerek işe yaradığını iddia etti. depresyon. ve bu umutsuzluk duygusu, hayatın yaşamaya değmediğini hissetmelerine neden olabilir. Kısacası, depresyon iç karartıcıdır. Oxford ve Cambridge üniversitelerinde depresyon konusunda önde gelen bir araştırmacı olan John Teasdale, bu fenomeni 'depresyonla ilgili depresyon' olarak nitelendirdi ve depresyon için etkili tedavilerin - en azından kısmen - kişinin kendi depresyonundan kaynaklanan umutsuzluk duygusunu değiştirerek işe yaradığını iddia etti. depresyon.3
Umutsuzluk depresyonun merkezi bir özelliğiyken, umut plasebo etkisinin merkezinde yer alır. Plasebolar, hastalara sıkıntılarından kurtulma sözü vererek onlara umut aşılar. Gerçek tıbbi tedaviler de umut verir ve bu onların etkinliğinin plasebo bileşenidir. Rahatlama vaadi umut aşıladığında, depresyonun temel bir niteliğine karşı koyar. Gerçekten de, depresyondaki insanların hissettiği umutsuzluk duygusunu azaltmadan, depresyonu başarılı bir şekilde tedavi eden herhangi bir tedaviyi hayal etmek zordur. Tersine, umutsuzluğu azaltan herhangi bir tedavi aynı zamanda depresyonu da yatıştırmalıdır. Bu yüzden ikna edici bir plasebo depresyonu hafifletmelidir.
Lisansüstü öğrencilerimden biri olan Guy Sapirstein ve ben bu düşünceyle depresyondaki plasebo etkisini araştırmak için yola çıktık - bu kitabın ilk bölümünde anlattığım ve bir dizi araştırmadan ilkini üreten bir araştırma. antidepresanlar ve depresyon tedavisindeki rolleri hakkındaki görüşlerimi değiştiren sürprizler.4 Bu kitapta sizi, kabulden muhalefete ve nihayet antidepresanlara ilişkin geleneksel görüşün tamamen reddine geçtiğim bu yolculuğu paylaşmaya davet ediyorum.
İlaç şirketleri, antidepresanların etkinliğinin, ilaçların plasebolardan (hiç aktif madde içermeyen sahte haplar) önemli ölçüde daha iyi olduğunu gösteren yayınlanmış klinik deneylerde kanıtlandığını iddia etti ve hala da iddia ediyor. Ancak Sapirstein ve benim incelediğimiz veriler çok farklı bir hikaye anlattı. Pek çok depresif hasta ilaç verildiğinde düzelse de, plasebo verilen birçok hasta da iyileşir ve ilaç yanıtı ile plasebo yanıtı arasındaki fark o kadar da büyük değildir. Yayınlanmış çalışmaların gerçekten gösterdiği şey, depresyondaki kişilerin antidepresan aldıklarında gösterdiği iyileşmenin çoğunun plasebo etkisinden kaynaklandığıdır.
Antidepresanların etkilerinin çoğunun plasebo etkisi olarak açıklanabileceğini bulmamız, antidepresanlar hakkındaki görüşlerimi değiştiren birçok sürprizden sadece ilkiydi. Bu araştırmayı takiben, analiz ettiğimiz yayınlanmış klinik araştırmaların, antidepresanların etkinliğini değerlendiren tek çalışma olmadığını öğrendim. Yapılan klinik araştırmaların yaklaşık yüzde 40'ının, onlara sponsor olan ilaç şirketleri tarafından yayınlanmasının yasaklandığını keşfettim. Genel olarak bunlar, gerçek ilacı almanın önemli bir faydasını göstermeyen çalışmalardı. Yayınlanmış ve bastırılmış tüm verileri analiz ettiğimizde, meslektaşlarım ve ben, antidepresanların aktif plasebodan biraz daha fazlası olduğu şeklindeki kaçınılmaz sonuca yönlendirildik. çok az spesifik terapötik faydası olan, ancak ciddi yan etkileri olan ilaçlar. Bu analizleri - ve bunlara verilen tepkiyi - Bölüm 3 ve 4'te anlatıyorum.
Bu nasıl olabilir? Yeni bir ilaç piyasaya sürülmeden önce sıkı testlere tabi tutulur. İlaç şirketleri, bazı hastalara ilaç ve diğerlerine plasebo verilen pahalı klinik deneylere sponsorluk yapıyor. İlacın, yalnızca gerçek ilacı verilen hastalarda plasebo verilen hastalardan önemli ölçüde daha fazla iyileşme olması durumunda etkili olduğu kabul edilir. Bu denemelerin raporları daha sonra tıp dergilerine gönderilir ve burada yayınlanmadan önce sıkı bir akran değerlendirmesine tabi tutulurlar. Ayrıca ABD'deki Gıda ve İlaç Dairesi (FDA), İngiltere'deki İlaç ve Sağlık Ürünleri Düzenleme Kurumu (MHRA) ve AB'deki Avrupa İlaç Ajansı (EMEA) gibi düzenleyici kurumlara da gönderilirler. Bu düzenleyici kurumlar, ilaçları pazarlama için onaylayıp onaylamamaya karar vermeden önce güvenlik ve etkililiğe ilişkin verileri dikkatlice gözden geçirir.
Yine de antidepresan ilaçların etkili tedaviler olmadığına ve depresyonun beyindeki kimyasal bir dengesizlik olduğu fikrinin bir efsane olduğuna ikna oldum. Bu kitabı yazmaya başladığımda iddiam daha mütevazıydı. Antidepresanların klinik etkinliğinin, reçete edildiği milyonlarca hastanın çoğu için kanıtlanmadığına inanıyordum, ama aynı zamanda en azından bir depresif hasta alt grubuna faydalı olabileceklerini de kabul ettim. Tüm verileri, yıllar içinde analiz ettiğim verileri ve daha yeni gün ışığına çıkan yeni verileri bir araya getirme sürecinde, durumun düşündüğümden daha da kötü olduğunu fark ettim. Antidepresanların depresyonu kimyasal olarak iyileştirebileceği inancı tamamen yanlıştır.
Bu kitapta, bu sonuca vardığım süreci ve dayandığı bilimsel kanıtları sizlerle paylaşacağım. Bu, ilaç şirketleri ve düzenleyici kurumlar tarafından bilinen, ancak reçete yazan doktorlardan, hastalarından ve hatta Ulusal Sağlık ve Klinik Mükemmellik Enstitüsü'nden (NICE) kasıtlı olarak saklanan kanıtları içerir. Birleşik Krallık'ta Sağlık Hizmeti (NHS).
Meslektaşlarım ve ben bu gizli verilerin bir kısmını ABD'deki Bilgi Edinme Özgürlüğü Yasasını kullanarak elde ettik. Verileri analiz ettik ve sonuçları akran değerlendirmesi için tıbbi ve psikolojik dergilere gönderdik ve daha sonra burada yayınlandılar.5 Analizlerimiz, birçok doktorun reçete yazma alışkanlıklarını değiştirdiği ve diğerlerinin öfke ve şüpheyle tepki verdiği ulusal ve uluslararası bir tartışmanın odak noktası haline geldi. Bu kitaptaki amacım, antidepresanlar hakkında vardığım sonuçların doğru olup olmadığına kendiniz karar verebilmeniz için verileri sade ve anlaşılır bir şekilde sunmaktır.
Depresyonun geleneksel görüşü, bunun beyindeki kimyasal bir dengesizlikten kaynaklandığıdır. Bu fikrin temeli, antidepresan ilaçların etkili tedaviler olduğu inancıydı. Bu ilaçların etkilerinin çoğunun - hepsi olmasa da - gerçekten plasebo etkileri olduğunu gösteren analizlerimiz, bu yaygın depresyon görüşüne meydan okuyor. 4. Bölüm'de kimyasal dengesizlik teorisini inceliyorum. Aslında oldukça tartışmalı bir teori olduğunu ve onu destekleyecek çok fazla bilimsel kanıt olmadığını öğrenmek sizi şaşırtabilir. Bu bölümü yazarken daha da güçlü bir sonuca vardım. Sadece çok fazla destekleyici kanıt olmaması değil; daha ziyade, kimyasal dengesizlik teorisinin tamamen yanlış olduğunu gösteren bir ton veri var.
Antidepresan ilaçların kimyasal etkisi küçük olabilir, hatta hiç olmayabilir, ancak bu ilaçlar güçlü bir plasebo etkisi yaratır. 5. ve 6. Bölümlerde plasebo etkisinin kendisini inceliyorum. Plaseboların sahip olduğu gösterilen sayısız etkiye bakıyorum ve bu etkilerin nasıl üretildiğine dair teorileri araştırıyorum. Plaseboların, neredeyse ilaçla sağlanan kadar, depresyondan nasıl önemli bir rahatlama sağlayabildiğini ve bunun depresyon tedavisi üzerindeki etkilerini açıklıyorum.
Son olarak, Bölüm 7'de, depresyon tedavisi için ilaç alternatiflerinden bazılarını açıklıyor ve bunların etkinliğine ilişkin kanıtları değerlendiriyorum. Amaçlarımdan biri, mevcut çeşitli tedavi seçenekleri arasında bilinçli seçimler yapmak için temel bilimsel temelli bilgileri sağlamaktır.
Bu kitapta yazdıklarımın çoğu tartışmalı görünecek, ancak hepsi tamamen bilimsel kanıtlara dayanıyor - bu kitapta ayrıntılı olarak açıkladığım kanıtlar. Ayrıca, vardığım sonuçlar ne kadar tartışmalı görünse de, giderek artan bir kabul görüyorlar. NICE, antidepresan tedavinin çoğu depresif hastaya klinik olarak anlamlı faydalar sağlamadaki başarısızlığını kabul etmiştir; Birleşik Krallık hükümeti, alternatif tedaviler sağlamak için planlar oluşturmuştur; ve sinirbilimciler, kimyasal dengesizlik teorisinin depresyonu açıklamaktaki yetersizliğine dikkat çektiler.6 Depresyonu anlama ve tedavi etme şeklimizde bir devrimin eşiğinde gibiyiz.
Antidepresanlarla ilgili efsanelerin ardındaki gerçekleri öğrenmek benim için bir keşif yolculuğu oldu. Şoklarla ve sürprizlerle dolu bir yolculuktu - ilaçların nasıl test edildiği ve nasıl onaylandığı, doktorlara neler söylendiği ve onlardan nelerin saklandığı, düzenleyici kurumların ne bildiği ve nelerin bilinmesini istemedikleri ile ilgili sürprizlerle dolu bir yolculuktu. bir beyin hastalığı olarak depresyon efsanesi. O yolculuğu sizinle paylaşmak isterim. Belki de benim kadar şaşırtıcı ve şok edici bulacaksınız. Bu bilgilerin halka açık hale getirilmesinin, gelecekte yeni ilaçların test edilme ve onaylanma şekillerinde, verilerin kamuya açıklanmasında ve depresyon tedavisindeki değişiklikleri teşvik edeceğini umuyorum.
Prozac Dinlemek, Ancak Plasebo Duymak
1995 yılında Guy Sapirstein ve ben depresyon tedavisinde plasebo etkisini değerlendirmek için yola çıktık. Yepyeni bir çalışma yapmak yerine, depresyonu tedavi etmek için plaseboların kullanıldığı önceki çalışmaların sonuçlarını bir araya getirmeye ve bunları birlikte analiz etmeye karar verdik. Yaptığımız şeye meta-analiz denir ve belirli bir soruyu cevaplamak için çok sayıda çalışma yapıldığında verileri anlamlandırmak için yaygın bir tekniktir. Bir zamanlar biraz tartışmalı olarak kabul edildi, ancak meta-analizler artık önde gelen tıp dergilerinin hepsinde ortak özellikler. Gerçekten de, bir meta-analiz yardımı olmadan çok sayıda çalışmanın sonuçlarının nasıl yorumlanabileceğini görmek zordur.
Meta-analizimizi yaparken, depresif hastalara plasebo verilen çalışmaları bulmak yeterli değildi. Ayrıca hiç tedavi almayan hastalarda depresyonun izlendiği çalışmalara da ihtiyacımız vardı. Bu, bulduğumuz herhangi bir etkinin gerçekten plasebo uygulamasından kaynaklandığından emin olmak içindi. Bunun nedenini daha iyi anlamak için, soğuk algınlığı için yeni bir çare araştırdığınızı hayal edin. Hastalara yeni ilaç verilirse iyileşirler. Plasebo verilirse, onlar da iyileşir. Bu verileri görünce, iyileşmenin bir plasebo etkisi olduğunu düşünebilirsiniz. Ama onlara hiçbir şey vermeseniz bile insanlar soğuk algınlığından kurtulur. Hayali çalışmamızdaki hastalar sahte bir hap aldıklarında ve soğuk algınlığı iyileştiğinde, iyileşmenin plasebo etkisi ile hiçbir ilgisi olmayabilir. Bunun nedeni sadece zamanın geçmesi ve soğuk algınlığının kısa süreli hastalıklar olması olabilir.
Spontan iyileşme soğuk algınlığı ile sınırlı değildir. İnsanlar depresyondayken de olabilir. İnsanlar bazen hiçbir tedavi olmaksızın depresyon nöbetlerinden kurtulduklarından, bir kişinin plasebo aldıktan sonra daha az depresyona girdiğini görmek, o kişinin plasebo etkisi yaşadığı anlamına gelmez. İyileşme, bir dizi başka faktörden kaynaklanmış olabilir. Örneğin, bir işsizlik döneminden sonra iş bulmak veya yeni bir romantik partnerle tanışmak gibi yaşam koşullarındaki olumlu değişiklikler nedeniyle insanlar daha iyi olabilir. İyileştirme, arkadaşların ve ailenin sevgi dolu desteğiyle de kolaylaştırılabilir. Bazen iyi bir arkadaş vekil terapist olarak işlev görebilir. Aslında, psikoterapi üzerine çok etkili bir kitap Psikoterapi: Arkadaşlığın Satın Alınması başlığını taşıyordu.1 Yazar, psikoterapinin sadece arkadaşlık olduğunu iddia etmedi, ancak başlık, empatik ve dinlemeyi bilen bir arkadaşa sahip olmanın çok terapötik olabileceğine işaret ediyor.
Mesele şu ki, plasebonun etkisini spontan iyileşme oranlarıyla karşılaştırmadan, plasebo etkisini değerlendirmek imkansız. Bir ilacın etkisini değerlendirmek için plasebo etkisini kontrol etmemiz gerektiği gibi, plasebo etkisini değerlendirirken zamanın geçişini de kontrol etmemiz gerekir. İlaç etkisi, insanlara aktif ilaç verildiğinde olanlarla plasebo verildiğinde olan arasındaki farktır. Benzer şekilde, plasebo etkisi, insanlara plasebo verildiğinde olanlarla, hiç tedavi edilmediğinde olan arasındaki farktır.
Bir çalışmanın plasebo etkisine - veya bu konuda basit zamanın geçişinin etkisine - odaklanması nadirdir. Peki, plasebo verilerimizi ve tedavi uygulanmama verilerimizi nerede bulacaktık? Plasebo verilerimizi antidepresanlarla ilgili klinik çalışmalarda ve tedavi edilmeyen verilerimizi psikoterapiyle ilgili klinik çalışmalarda bulduk. Psikoterapinin etkilerine ilişkin çalışmalarda, tedavi uygulanmayan veya bekleme listesindeki kontrol gruplarına sahip olmak yaygındır. Bu gruplar, araştırma tamamlandıktan sonra bekleme listesine alınıp tedavi görmelerine rağmen, çalışma süresince hiç tedavi verilmeyen hastalardan oluşmaktadır.
Araştırmamızın amacı doğrultusunda Sapirstein ve ben özellikle antidepresanların veya psikoterapinin etkileriyle ilgilenmedik. Bizim ilgilendiğimiz şey plasebo etkisiydi. Ancak elimizde tedavi verileri olduğu için onlara da baktık. Ve ortaya çıktığı gibi, çalışmamızın en ilginç kısmı ilaç ve plasebo karşılaştırmasıydı.
Tümüyle, 3.000'den fazla depresif hastayı içeren 38 klinik çalışmayı analiz ettik. Dört tip grubun her birindeki çalışma süresince ortalama iyileşmeye baktık: ilaç, plasebo, psikoterapi ve tedavi yok. Burada bir grafik kullanacağım (Şekil 1.1 , arka sayfa), verilerin bize ne söylediğini göstermek için. Metinde buna benzer birkaç çizelge daha bulunsa da, onları minimumda tutacağım. Ama bu noktayı açıkça belirtmek için ihtiyacımız olduğunu düşünüyorum. Grafiğin gösterdiği şey, hem ilaç hem de psikoterapi gruplarında önemli bir gelişme olduğudur. İnsanlar herhangi bir tedavi şekli verildiğinde daha iyi oldular ve ikisi arasındaki fark önemli değildi. İnsanlar ayrıca plasebo verildiğinde daha iyi oldular ve burada da iyileşme, uyuşturucu veya psikoterapiden sonraki iyileşme kadar büyük olmasa da, dikkate değer ölçüde büyüktü. Buna karşılık, hiç tedavi verilmeyen hastalarda nispeten az iyileşme görüldü.
Bu grafikte dikkat edilmesi gereken ilk şey, plasebo verilen hastalar ile hiç tedavi almayan hastalar arasındaki iyileşme farkıdır. Bu fark, plasebo gruplarındaki iyileşmenin çoğunun, onlara plasebo verilmesi gerçeğinden kaynaklandığını göstermektedir. İnsanların yaşadığı depresyondaki azalma sadece zamanın geçmesinden, depresyonun doğal seyrinden veya tedavi edilmeyen hastalarda iyileşme sağlayabilecek diğer faktörlerin herhangi birinden kaynaklanmadı. Bu bir plasebo etkisiydi ve güçlüydü.
Şekil 1.1. İlaçta, psikoterapide, plaseboda ortalama iyileşme ve tedavi yok.2 'İyileştirme', depresyonu ölçmek için kullanılan ölçeklerde semptomların azalmasını ifade eder. Rakamlara 'etki boyutları' denir. Farklı çalışmaların sonuçları bir araya getirildiğinde yaygın olarak kullanılırlar. Tipik olarak, 0,5'lik etki büyüklükleri orta olarak kabul edilirken, 0,8'lik etki büyüklükleri büyük olarak kabul edilir. Dolayısıyla grafik, antidepresanların, psikoterapinin ve plaseboların depresyon semptomlarında büyük değişiklikler meydana getirdiğini, ancak hiç tedavi verilmeyen kişilerde sadece nispeten küçük bir ortalama iyileşme olduğunu gösteriyor.
Bu verilerden öğrenilecek bir şey, hiçbir şey yapmamanın depresyona yanıt vermenin en iyi yolu olmadığıdır. İnsanlar sadece klinik depresyondan kendiliğinden iyileşmeyi beklememeli, aynı zamanda bu depresyondan öylece çıkmaları da beklenmemelidir. Zamanın basit geçişiyle ilişkili bir miktar iyileşme olabilir, ancak hiçbir şey yapmamakla karşılaştırıldığında, tedavi - sadece plasebo tedavisi olsa bile - önemli faydalar sağlar.
Sapirstein ve ben, depresyon tedavisinde güçlü bir plasebo etkisi olduğunu öğrenince şaşırmadık. Aslında oldukça memnun kaldık. Bu bizim hipotezimiz ve araştırmayı yapma nedenimizdi. Ancak bizi şaşırtan şey, ilaca verilen yanıt ile plaseboya verilen yanıt arasındaki farkın ne kadar küçük olduğuydu. Bu fark ilaç etkisidir. Analiz ettiğimiz yayınlanmış klinik çalışmalarda ilaç etkisi istatistiksel olarak anlamlı olmasına rağmen, beklediğimizden çok daha küçüktü. İlaca verilen terapötik yanıtın çoğu, plasebo etkisine bağlıydı. Uyuşturucu etkisinin nispeten küçük boyutu, anti-depresan verilerinin bizim için sakladığı bir dizi sürprizin ilkiydi.
İlaç etkisinin boyutunu anlamanın bir yolu, bunu hastaların ilaç alırken yaşadığı iyileşmenin yalnızca bir parçası olarak düşünmektir. İyileşmenin bir kısmı spontan olabilir - yani herhangi bir tedavi olmaksızın meydana gelmiş olabilir - ve bir kısmı plasebo etkisi olabilir. Spontan iyileşmeyi ve plasebo etkisini çıkardıktan sonra geriye kalan ilaç etkisidir. Şekil 1.1'de plasebo verilen hastalardaki iyileşmenin gerçek ilaca verilen yanıtın yaklaşık yüzde 75'i olduğunu görebilirsiniz . Bu, antidepresan tedavisinin yararının yalnızca yüzde 25'inin gerçekten ilacın kimyasal etkisinden kaynaklandığı anlamına gelir. Ayrıca, iyileşmenin yüzde 50'sinin bir plasebo etkisi olduğu anlamına gelir. Başka bir deyişle, plasebo etkisi, ilaç etkisinin iki katıydı.
Bu ilaçların depresyon tedavisinde bir devrim olarak müjdelendiği göz önüne alındığında, ilaç etkisi bize oldukça küçük görünüyordu - yüz milyonlarca hastaya reçete edilen ve yıllık satışları milyarlarca sterlin olan gişe rekorları kıran ilaçlar.3 Sapirstein ve ben, verileri toplarken veya analiz ederken yanlış bir şey yapmış olmalıyız. Ama ne? Aylarca anlamaya çalıştık.
TÜM İLAÇLAR EŞİT OLUR MU? ÇİFT KÖR VEYA ÇİFT KONUŞMA
Analiz ettiğimiz klinik çalışmalarda ilaç etkisinin ne kadar şaşırtıcı derecede küçük olduğunu düşündüğümüzde aklımıza gelen bir şey, bu çalışmalarda bir dizi farklı ilacın değerlendirildiğiydi. Belki bazıları etkiliydi, bazıları değildi. Durum böyle olsaydı, etkili ilaçları etkisiz ilaçlarla bir araya getirerek, etkili ilaçların faydalarını hafife almış olurduk. Bu nedenle makalemizi incelemeye göndermeden önce verilere geri döndük ve meta-analizimizde klinik deneylerin her birinde uygulanan ilaç türlerini inceledik.
Bu çalışmalardan bazılarının, 1960'larda ve 1970'lerde en sık kullanılan antidepresan olan eski bir ilaç türü olan trisiklik antidepresanları değerlendirdiğini bulduk. Diğer denemelerde, en çok satan antidepresan türü olarak trisikliklerin yerini alan 'yeni nesil' ilaçların ilki olan Prozac (fluoksetin) gibi seçici serotonin geri alım inhibitörlerine (SSRI'lar) odaklanıldı. Ve bu denemelerde araştırılan başka tipte antidepresanlar da vardı. Her ilaç türü için ilaç etkisini ve plasebo etkisini ayrı ayrı inceleyerek verileri yeniden analiz ettiğimizde, ilaç çeşitliliğinin analizimizin sonucunu etkilemediğini gördük. Aslında, veriler dikkate değer ölçüde tutarlıydı - farklı veri gruplarını analiz ederken genellikle olduğundan çok daha fazla. Bu ilaçların tümü depresyonda aynı derecede iyileşme sağlamakla kalmadı, aynı zamanda her durumda iyileşmenin yalnızca yüzde 25'i ilacın etkisinden kaynaklandı. Gerisi zamanın geçmesi ve plasebo etkisi ile açıklanabilir.
Bir antidepresan sınıfı ile diğeri arasında bulduğumuz farkın olmaması, şimdi antidepresan araştırmalarında oldukça sık görülen bir bulgudur.4 Daha yeni antidepresanlar (örneğin SSRI'lar) eski ilaçlardan daha etkili değildir. Avantajları, yan etkilerinin daha az rahatsız edici olmasıdır, böylece hastalar tedaviyi bırakmak yerine yan etkilerin üzerinde kalmaya devam ederler. Yine de, ilaç etkisinin boyutunun tutarlılığı şaşırtıcıydı. Sadece yüzdeler birbirine yakın değildi; hemen hemen aynıydılar. Yüzde 24 ile 26 arasında değişiyordu. O zaman, 'Ne güzel bir tesadüf! Bu konu hakkında konuşmaya davet edildiğimde bir PowerPoint slaytında harika görünecek.' Ancak o zamandan beri, verilerin tutarlılığının dikkat çekici olduğu ve beni bir şüpheciden bir kâfire dönüştüren şeyin bir parçası olan benzer örneklerle karşılaştım. Bu kitapta karşılaştığımız benzer tutarlılıkları not edeceğim.
Farklı tipteki antidepresanların etkilerinin tutarlılığı, daha etkili ve daha az etkili ilaçların etkilerini bir araya getirerek antidepresan ilaç etkisini hafife almadığımız anlamına geliyordu. Ancak meta analizimizdeki verileri yeniden incelememiz bizim için başka bir sürpriz oldu. Analiz ettiğimiz ilaçların bazıları, depresyon üzerindeki etkileri açısından değerlendirilmiş olmalarına rağmen, hiç antidepresan değildi. Biri barbitürattı - daha az tehlikeli ilaçlarla değiştirilmeden önce uyku ilacı olarak kullanılan bir depresan. Bir diğeri, daha tehlikeli barbitüratların büyük ölçüde yerini alan bir yatıştırıcı olan benzodiazepindi. Bir diğeri, tiroid bozukluğu olmayan depresif hastalara verilen sentetik bir tiroid hormonuydu. Bu ilaçların hiçbiri antidepresan olarak kabul edilmese de, depresyon üzerindeki etkileri, antidepresanların etkileri kadar büyüktü ve plasebolardan önemli ölçüde daha iyiydi. University College London'da bir psikiyatrist olan Joanna Moncrieff, o zamandan beri depresyon ilaçları kadar etkili olduğu gösterilen diğer ilaçları listeledi.5 Bunlara antipsikotik ilaçlar, uyarıcılar ve bitkisel ilaçlar dahildir. Opiatlar da plasebodan daha iyidir, ancak onları antidepresanlarla kıyaslamadım.
Sakinleştiriciler, barbitüratlar, antipsikotik ilaçlar, uyarıcılar, opiyatlar ve tiroid ilaçlarının tümü, depresyon tedavisinde etkisiz plasebolardan daha iyi performans gösteriyorsa, bu, herhangi bir aktif ilacın bir antidepresan olarak işlev görebileceği anlamına mı gelir? Görünüşe göre öyle değil. Eylül 1998'de ilaç şirketi Merck, diğer depresyon ilaçlarından tamamen farklı bir etki tarzına sahip yeni bir antidepresanın keşfini duyurdu. Kemoterapiye bağlı bulantı ve kusmayı önlemek için daha sonra Emend ticari adı altında pazarladıkları bu yeni ilaç, erken klinik çalışmalarda bir antidepresan olarak önemli bir umut vaat ediyor gibiydi. Dört ay sonra şirket, depresyon tedavisi için ilacın fişini çekme kararını açıkladı. Sebep? Daha sonraki klinik deneylerde aktif ilaç için plaseboya göre önemli bir fayda bulamadı. Bu, birkaç nedenden dolayı talihsizdi. Birincisi, duyurunun şirket hissesinin değerinde yüzde 5'lik bir düşüşe neden olması. Bir diğeri, ilacın mevcut antidepresanlara göre önemli bir avantajı olmasıydı - önemli ölçüde daha az yan etki üretti. Yan etkilerin görece azlığı, Merck'in yeni antidepresanına duyulan coşkunun bir nedeni olmuştu. Bununla birlikte, kontrollü klinik deneylerde sonraki başarısızlığının nedeni de bu olabilir. Bir plaseboya kıyasla aktif bir ilaç için antidepresan fayda göstermek için kolayca fark edilebilir yan etkilere ihtiyaç var gibi görünüyor. Birincisi, duyurunun şirket hissesinin değerinde yüzde 5'lik bir düşüşe neden olması. Bir diğeri, ilacın mevcut antidepresanlara göre önemli bir avantajı olmasıydı - önemli ölçüde daha az yan etki üretti. Yan etkilerin görece azlığı, Merck'in yeni antidepresanına duyulan coşkunun bir nedeni olmuştu. Bununla birlikte, kontrollü klinik deneylerde sonraki başarısızlığının nedeni de bu olabilir. Bir plaseboya kıyasla aktif bir ilaç için antidepresan fayda göstermek için kolayca fark edilebilir yan etkilere ihtiyaç var gibi görünüyor. Birincisi, duyurunun şirket hissesinin değerinde yüzde 5'lik bir düşüşe neden olması. Bir diğeri, ilacın mevcut antidepresanlara göre önemli bir avantajı olmasıydı - önemli ölçüde daha az yan etki üretti. Yan etkilerin görece azlığı, Merck'in yeni antidepresanına duyulan coşkunun bir nedeni olmuştu. Bununla birlikte, kontrollü klinik deneylerde sonraki başarısızlığının nedeni de bu olabilir. Bir plaseboya kıyasla aktif bir ilaç için antidepresan fayda göstermek için kolayca fark edilebilir yan etkilere ihtiyaç var gibi görünüyor. kontrollü klinik deneylerde daha sonraki başarısızlığının nedeni de bu olabilir. Bir plaseboya kıyasla aktif bir ilaç için antidepresan fayda göstermek için kolayca fark edilebilir yan etkilere ihtiyaç var gibi görünüyor. kontrollü klinik deneylerde daha sonraki başarısızlığının nedeni de bu olabilir. Bir plaseboya kıyasla aktif bir ilaç için antidepresan fayda göstermek için kolayca fark edilebilir yan etkilere ihtiyaç var gibi görünüyor.6
İlk başta, Sapirstein ve ben antidepresanlar ile diğer ilaçlar arasındaki denkliği en hafif tabirle kafa karıştırıcı bulduk. Depresyon tedavisinde neden antidepresan olmayan ilaçlar antidepresanlar kadar etkili olsun? Bu soruyu cevaplamak için başka bir soru sorduk. Tüm bu çeşitli ilaçların, eylemsiz plasebolarla paylaşmadıkları ortak noktası nedir? SSRI'ların eski trisiklik antidepresanlarla, daha az yaygın olan diğer antidepresanlarla ve hatta sakinleştiriciler, depresanlar ve tiroid ilaçları ile ortak noktası nedir? Belirtebildiğimiz tek ortak faktör, hepsinin kolayca fark edilebilir yan etkiler üretmesiydi - Merck'in yeni depresyon tedavisinde eksik olan tek şey. Plasebolar ayrıca yan etkiler de üretebilir, ancak bunu aktif ilaçlardan çok daha az ölçüde yaparlar.7
Yan etkiler neden önemlidir? Bir antidepresan ilacın klinik denemesi için işe alındığınızı hayal edin. Gerekli bilgilendirilmiş onam prosedürünün bir parçası olarak, size aktif ilaç yerine plasebo verilebileceği söylendi, ancak bu çift-kör bir deneme olduğundan, çalışma bitene kadar size hangi ilacı aldığınız söylenmeyecek. . İlacın terapötik etkilerinin ortaya çıkmasının haftalar alabileceği ve ayrıca bazı hastalarda ilacın yan etkiler ürettiğinin bildirildiği söylendi. Ayrıca, klinik araştırmalarda izlenmesi gereken bilgilendirilmiş onam prosedürlerinin gerektirdiği gibi, size bu yan etkilerin tam olarak ne olduğu da (örneğin ağız kuruluğu, uyuşukluk, ishal, mide bulantısı,8
Şimdi bu denemelerden birinin hastası olsaydım, hangi koşula atandığımı merak ederdim. Aktif ilaç grubuna mı yoksa plasebo grubuna mı konmuştum? Hmm, ağzım kuruyor ve biraz midem bulanmaya başlıyor. Normalde bu semptomlardan dolayı sıkıntılı hissedebilirim, ancak bunların aktif ilacın yan etkileri olduğu konusunda bilgilendirildim. Bu yüzden sıkıntılı hissetmek yerine mutlu oluyorum. Ağız kuruluğum ve mide bulantım bana plasebo yerine aktif ilacın verildiğini söylüyor. Şimdiden daha iyi hissetmeye başladım.
Klinik bir deneyde size ilaç mı yoksa plasebo mu verildiğini anlamaya 'kör kırma' denir. Klinik denemelerin çift kör olması gerekiyordu. Bu, ne hastanın ne de doktorun hastaya aktif ilaç mı yoksa plasebo mu verildiğini bilmemesi gerektiği anlamına gelir. Aslında, bu denemeler gerçekten çift kör değildir. Hastaların çoğu ve onları tedavi eden doktorlar da kör oluyor. Hem hastalar hem de doktorları, denemenin sonunda söylenmeden önce hangi durumda olduklarını anlıyorlar. Bunu, hastalara ve doktorlara ilaç mı yoksa plasebo mu verilip verilmediğini söylemelerinin istendiği antidepresan çalışmalarından biliyoruz. Sadece tahminde bulunuyorlarsa, zamanın yarısında haklı olmaları gerekirdi, ama aslında bundan çok daha doğrular. Bu türdeki en büyük çalışmada, Hastaların yüzde 80'i ilaç mı yoksa plasebo mu aldıklarını doğru bir şekilde belirledi ve vakaların yüzde 87'sinde doktorları da doğru tahminde bulundu. Bu çalışmada değerlendirilen hasta sayısıyla, yüzde 80'inin tesadüfen doğru tahminde bulunma olasılığı milyonda birden azdır. Bu, çoğu hastanın ve çoğu doktorun kör olduğu anlamına gelir. Hastalar için bu, özellikle gerçek ilaç durumundalarsa doğruydu: Gerçek antidepresanlar verilen hastaların yüzde 89'u, ilaç grubunda olduklarını doğru bir şekilde anladı. Buna karşılık, plasebo grubundaki hastaların sadece yüzde 59'u doğru tahminde bulundu. yüzde 80'in tesadüfen doğru tahminde bulunma olasılığı milyonda birden azdır. Bu, çoğu hastanın ve çoğu doktorun kör olduğu anlamına gelir. Hastalar için bu, özellikle gerçek ilaç durumundalarsa doğruydu: Gerçek antidepresanlar verilen hastaların yüzde 89'u, ilaç grubunda olduklarını doğru bir şekilde anladı. Buna karşılık, plasebo grubundaki hastaların sadece yüzde 59'u doğru tahminde bulundu. yüzde 80'in tesadüfen doğru tahminde bulunma olasılığı milyonda birden azdır. Bu, çoğu hastanın ve çoğu doktorun kör olduğu anlamına gelir. Hastalar için bu, özellikle gerçek ilaç durumundalarsa doğruydu: Gerçek antidepresanlar verilen hastaların yüzde 89'u, ilaç grubunda olduklarını doğru bir şekilde anladı. Buna karşılık, plasebo grubundaki hastaların sadece yüzde 59'u doğru tahminde bulundu.9
AKTİF PLASEBO OLARAK ANTİDEPRESANLAR
Klinik deneylerde hastalar tarafından körlüğün kırılması, metaanalizimizde yer alan tüm farklı ilaç türlerinin, hatta antidepresan olmayanların bile depresyon üzerinde neden aynı etkiye sahip olduğunu anlamanın anahtarı olabilir. Hastalar kör tutulduğunda, kendilerine ilaç mı yoksa plasebo mu verildiğini bilmiyorlar. Bu nedenle, iyileşme beklentileri, kendilerine bir plasebo verilmiş olabilecekleri bilgisiyle yumuşar. Ancak kör olduklarında beklentileri değişir. Kendilerine plasebo yerine aktif ilacın verildiğini bilirlerse, iyileşme konusunda kendilerine çok daha fazla güvenirler. Tersine, plasebo grubunda olduklarını anlarlarsa iyileşme beklentileri azalır.
Bölüm 6'da göreceğimiz gibi, iyileşme beklentileri plasebo etkisinde merkezi bir faktördür. İnsanlar bir tedavi verildiğinde daha iyi olmayı beklerler ve birçok durumda bu beklenti, bir tür kendi kendini gerçekleştiren kehanet olarak bekledikleri iyileşmeyi sağlayabilir. Başka bir deyişle, klinik deneylerde kör olan hastalar, şeker hapı yerine gerçek bir ilaç aldıklarını bildikleri için, plasebodan ziyade aktif ilaçta daha fazla gelişme gösterebilirler. Aktif ilacı kullandıklarına inanırlarsa, daha büyük bir iyileşme beklentileri vardır ve bu artan beklentiler nedeniyle aslında daha fazla iyileşme gösterirler. Öte yandan, kendilerine bir plasebo verildiğini anlarlarsa, daha az gelişme beklerler ve bu nedenle deneyimlerler.
Bu sadece spekülasyon değil. Kanıtlarla desteklenir. Bazı antidepresan denemeleri plasebo grupları olmadan yürütülür. Bunlara karşılaştırma denemeleri denir, çünkü bir antidepresanı diğeriyle karşılaştırırlar. Karşılaştırma denemelerinde, tüm hastalara aktif bir ilaç verilir ve plasebo alma şansının olmadığını bilirler. New York'taki Columbia Üniversitesi'nden Joel Sneed liderliğindeki bir grup araştırmacı, karşılaştırmalı denemelerdeki hastaların yanıtını plasebo kontrollü denemelerdeki hastaların tepkileriyle karşılaştırdı. Araştırmacılar, karşılaştırma denemelerindeki hastaların iyileşme olasılığının önemli ölçüde daha yüksek olduğunu buldular. Spesifik olarak, karşılaştırma denemelerinde hastaların yüzde 60'ı antidepresanlara yanıt verdi, ancak plasebo kontrollü çalışmalarda yalnızca yüzde 46'sı gelişmiş olarak derecelendirildi.10 Bu fark, hastaların kesinlikle aktif bir ilaç aldıklarını bilmelerinden ve plasebo alabileceklerini bilmelerinden kaynaklandı, çünkü karşılaştırılan iki tür deneme arasındaki tek fark buydu. İlacın kendisinden ziyade hastaların ilaç hakkında inandıkları tarafından üretildiğinden, plasebo etkisi olarak kabul edilebilir.
Tartışmayı bu noktaya kadar özetlemek gerekirse, antidepresan ilaçlara verilen yanıt ile plaseboya verilen yanıt arasında nispeten küçük bir fark bulduk. Başka bir deyişle, ilaç etkisi oldukça küçüktü. Ayrıca aktif ilaçlar ve plasebolar arasındaki küçük ama anlamlı farkın antidepresanlarla sınırlı olmadığını bulduk. Diğer aktif ilaçlar da depresyonu plasebolardan daha fazla azalttı. Tüm bu ilaçların ortak noktası, yan etkiler üretmeleriydi ve yan etkiler, bir klinik deneyde kişiye aktif ilaç mı yoksa plasebo mu verildiğini anlamakla ilişkilendirildi. Son olarak, birinin aktif bir ilaç aldığını bilmenin ilacın etkinliğini artırdığını ve kişiye plasebo verilmiş olabileceğini bilmenin etkinliğini azalttığını gördük. Tüm bunları bir araya getirmek, ilaçlar ve plasebolar arasındaki nispeten küçük farkın gerçek bir ilaç etkisi olmayabileceği sonucuna götürür. Bunun yerine, bazı hastaların kör olması ve kendilerine ilaç mı yoksa plasebo mu verildiğini anlamaları gerçeğinden kaynaklanan gelişmiş bir plasebo etkisi olabilir. Eğer durum buysa, o zaman gerçek bir antidepresan ilaç etkisi yoktur. Plaseboyu ilaca benzetmek yerine, 'düzenli' plaseboları 'ekstra güçlü' plasebolarla karşılaştırıyoruz. o zaman gerçek bir antidepresan ilaç etkisi yoktur. Plaseboyu ilaca benzetmek yerine, 'düzenli' plaseboları 'ekstra güçlü' plasebolarla karşılaştırıyoruz. o zaman gerçek bir antidepresan ilaç etkisi yoktur. Plaseboyu ilaca benzetmek yerine, 'düzenli' plaseboları 'ekstra güçlü' plasebolarla karşılaştırıyoruz.
Sapirstein ve ben analizimizi yayınladığımızda, antidepresan denemelerinde aktif ilaç ile plasebo arasındaki farkın artmış plasebo etkisinden kaynaklandığını kanıtlayamadık. Elimizdeki veriler göz önüne alındığında, bu sadece bir hipotezdi, ancak önemli koşullu kanıtlara dayanan bir hipotezdi. Son paragrafta özetlediğim verilerin yanı sıra, geliştirilmiş plasebo etkisi hipotezini destekleyen iki ek kanıt türü daha var. Bunlardan biri, iyileşme ile SSRI yan etkileri deneyimi arasında son derece yüksek bir korelasyon olmasıdır.11 Yan etkiler ve iyileşme arasında olumsuz bir ilişki bulunması beklenebilir. SSRI'ların yan etkileri arasında cinsel işlev bozukluğu, uykusuzluk, kısa süreli kilo kaybı, uzun süreli kilo alımı, ishal, mide bulantısı, uyuşukluk, cilt reaksiyonları, sinirlilik, iştahsızlık, ağız kuruluğu ve terleme yer alır.12 Böyle deneyimlerin insanları daha depresif hissettireceği düşünülebilir. Gerçekten de bu yan etkilerden bazıları depresyon belirtileri olarak da yorumlanabilir. Ama aslında ilişki ters yöndedir. Bir kişi Prozac kullanırken ne kadar çok yan etki yaşarsa, ilacı o kadar çok geliştirir. Uykusuzluk, ishal ve mide bulantısının iyileşmeyle bağlantılı olmasının tek bir nedeni olduğunu düşünebiliyorum ve bu, hastaları plasebo yerine aktif ilacın verildiği sonucuna varmalarına neden olmalarıdır.
Yan etkiler ve iyileşme arasındaki ilişki, neredeyse mükemmel olacak kadar güçlüdür. Korelasyonlar sıfırdan bire kadar değişebilir. Prozac kullanırken yan etkiler ve iyileşme arasındaki korelasyon .96'dır, bu da neredeyse bir korelasyonun alabileceği kadar yüksektir.13 Araştırmalarda bu kadar yüksek korelasyonlar bulmak son derece nadirdir. Berkeley'deki California Üniversitesi'nden meslektaşım John Kihlstrom bu tür verileri "Faustian" olarak adlandırıyor - bu, araştırmacıların onları elde etmek için ruhlarını satacağını kastediyor.14 İki şey arasındaki yüksek korelasyon, birinin diğerine neden olduğu anlamına gelmez. Şapka boyutları ve ayakkabı boyutları yüksek oranda ilişkilidir, ancak büyük ayaklar şişmiş kafalara neden olmaz. Benzer şekilde, yan etkiler ve iyileşme arasındaki korelasyon, yan etkilerin iyileşmeyi ürettiğini kanıtlamaz. Yine de, geliştirilmiş plasebo hipotezine mükemmel bir şekilde uyuyor ve bunun için başka bir açıklama düşünmek zor.
Bu kitabı yazarken, Verona Üniversitesi'ndeki psikiyatristler Corrado Barbui ve Andrea Cipriani tarafından antidepresan araştırmam hakkında konuşmam için davet edildim, bunlar benimkine benzer sonuçlarla çalışmalar yapmış, ancak yine de antidepresanların kimyasal bir etkisi olduğuna inanıyorlardı.15 Konuşmamdan sonra, antidepresan ilaçlarla plasebolar arasındaki küçük farkların, yan etkilerin varlığından ve bunun sonucunda plasebo yerine gerçek ilaç verilen hastalarda körlüğün kırılmasından kaynaklanabileceğine dair iddiam hakkında biraz tartıştık. "Eğer bu konuda haklıysan," dedi Verona'lı bu iki bey, "o zaman yan etkileri istatistiksel olarak kontrol etmek, uyuşturucu etkisini tamamen ortadan kaldırmalıdır." Kabul ettim ve GlaxoSmithKline'ın SSRI'ları Seroxat üzerinde yürüttüğü tüm yayınlanmış ve yayınlanmamış klinik denemelerin koleksiyonunu kullanarak bu hipotezi test etmeye karar verdik. Bu analizin sonuçları, yan etkilerdeki ilaç-plasebo farklılıklarını bir kez ayarladığınızda, iyileşme oranlarındaki farklılıkların artık istatistiksel olarak anlamlı olmadığını gösterdi.16
Aktif plasebo hipotezini destekleyen başka bir kanıt türü, antidepresanları 'aktif plasebolar' olarak adlandırılanlarla karşılaştıran çalışmalardan gelir. Aktif bir plasebo, yan etkiler üreten, ancak tedavi edilen durum için herhangi bir terapötik faydası olmaması gereken gerçek bir ilaçtır. Klinik deneylerdeki hastaların kör olmasını, yani yan etkilere göre atandıkları durumu tahmin etmelerini önlemek için kullanılır. Yan etkilerin deneyimi, hastaların plasebo grubundan ziyade ilaç grubunda oldukları sonucuna varmalarına neden oluyorsa, aktif plaseboların kullanımı onları karanlıkta tutmalıdır.
Klinik deneylerde aktif olmayan plasebolar yerine aktif plasebolar kullanılsaydı ne olurdu? Uyuşturucu ve plasebo arasındaki nispeten küçük ama anlamlı fark yine de elde edilebilir mi? Bu sorunun cevabının başlangıcına zaten sahibiz. Aktif plasebolar, dokuz klinik çalışmada antidepresanlarla karşılaştırıldı.17 Bu denemelerde, aktif bir plasebo olarak atropin ilacı kullanıldı. Atropin aktif bir ilaçtır. İrritabl barsak sendromu, ishal ve peptik ülser gibi mide fonksiyon bozukluklarının tedavisinde kullanılır. Araç tutması, yatak ıslatma ve Parkinson hastalığının semptomlarını tedavi etmek için de kullanılabilir, ancak bir antidepresan değildir. Yan etkileri, antidepresanların yan etkileri olarak da bildirilen ağız kuruluğu, uykusuzluk, baş ağrısı ve uyuşukluktur. Bu denemelerde karşılaştırıldığı antidepresanlardan önemli ölçüde daha az yan etkiye sahiptir, ancak yine de hastaların kör olmasını ve en azından bir dereceye kadar kendilerine bir plasebo verildiğini fark etmelerini önlemeye yardımcı olmalıdır.
Antidepresanları inert plasebolarla, yani yan etki oluşturmayan plasebolarla karşılaştıran yayınlanmış klinik çalışmaların çoğu, aktif ilaç ile plasebo arasında önemli farklılıklar göstermektedir. Aktif bir plasebo kullanıldığında, çoğu klinik çalışma antidepresanlar için önemli bir fayda göstermemektedir. Bir antidepresanın atropin ile karşılaştırıldığı dokuz klinik araştırmadan sadece ikisinde ilaç ve plasebo arasında önemli bir fark bulundu. Ayrıca, puanlayıcılardan hangi hastalara antidepresan ve hangilerine aktif plasebo verildiğini tahmin etmelerini isteyen iki çalışmada, puanlayıcılar hangi ilacın verildiğini şanstan daha iyi tahmin edebildiler. Buna rağmen, aktif plaseboların kullanıldığı klinik araştırmaların büyük çoğunluğunda (yüzde 78), ilaç ve plasebo arasında anlamlı bir fark bulunmadı. Dolayısıyla, aktif olmayan plasebolarla yapılan karşılaştırmaların, aktif plasebolarla yapılan karşılaştırmalardan çok daha fazla ilaç-plasebo farklılıkları göstermesi olasıdır. Bu, antidepresan ve plasebo arasında bulunan farkın en azından bir kısmının, aktif ilaç üzerinde plaseboya göre daha fazla yan etki deneyimine bağlı olabileceğini düşündürmektedir.
Aktif plasebo hipotezi için argümanları özetleyelim.
1. Antidepresanlar, eylemsiz plasebolardan önemli ölçüde daha fazla yan etki üretir.
2. Klinik araştırmalardaki çoğu hasta, kendilerine söylenmeden önce ilaç grubuna mı yoksa plasebo grubuna mı atandıklarını anlayabilir.
3. Aktif ilaçlar ile inert plasebolar arasında nispeten küçük ama önemli farklılıklar vardır ve bu farklılıklar kullanılan aktif ilacın türünden bağımsızdır. Aslında, aktif ilacın bir antidepresan olması bile gerekmez.
4. Bir ilacın plasebodan daha etkili olması için antidepresan olması gerekmese de, hastaların kendilerine plasebo verilmediğini anlayabilmeleri için yeterli yan etkilere ihtiyacı var gibi görünüyor.
5. Antidepresanlar, aktif plasebolarla karşılaştırıldığında, sonuçlardaki farklılıkları bulmak çok daha zordur.
6. Depresif hastalar aktif ilaç üzerinde ne kadar çok yan etki yaşarlarsa, o kadar iyileşirler.
7. Yan etkilerdeki farklılıkları kontrol ettiğinizde, iyileşmedeki ilaç-plasebo farklılıkları istatistiksel olarak anlamlı değildir.
Birlikte ele alındığında, bu veriler, yan etkilerin klinik deneydeki hastaları aktif ilacın kendilerine verildiğini fark etmelerine yol açtığı ve bu farkındalığın onları plasebo gruplarındaki hastalardan daha fazla gelişmeye yönlendirdiği fikrini güçlü bir şekilde desteklemektedir. Kesin kanıt olmayabilir, ancak güçlü bir kanıttır.
Bu bölümde, antidepresan ilaçlarla ilgili yayınlanmış klinik deneylerin sonuçlarına baktık. Yayınlanan çalışmalar, antidepresanların plasebolar üzerinde önemli, ancak şaşırtıcı derecede küçük bir etkisi olduğunu gösterdi. Ancak bölümün başında belirttiğim gibi, bu veriler yalnızca başlangıcı temsil ediyordu. Daha sonra keşfettiğim gibi, yayınlanması engellenen çalışmalar da vardı. Bu yayınlanmamış çalışmalar, ilaçlar için plasebo ilaçlara göre önemli bir fayda göstermeyen klinik araştırmalardı - ilaç şirketlerinin kamu incelemesinden uzak tuttuğu denemeler. Bir sonraki bölümde, gizli klinik araştırmalar hakkında öğrendiğim süreci ve sadece ilaç şirketlerinin değil, aynı zamanda düzenleyici kurumların da verileri halktan nasıl sakladığını anlatacağım.
'Kirli Küçük Sır'
Meta-analizimizi yayımlanmak üzere yazdığımızda, Sapirstein ve ben verileri yorumlarken dikkatliydik. Hastaların kör olması ve ilaç grubunda mı yoksa plasebo grubunda mı olduklarını anlamasıyla ilgili endişelerimize rağmen, sonuçlarımızın 'ilaçların plaseboya göre önemli bir yararı' gösterdiği sonucuna vardık. Bununla birlikte, yayınlanan literatür analizimizi bildiren makalenin oldukça tartışmalı olduğu kanıtlandı - dergi editörlerinin, sigara paketlerinde veya daha yakın zamanda bulduğunuz uyarı etiketine çok benzeyen bir uyarı etiketi eklemesi için yeterince tartışmalı olduğu ortaya çıktı. , antidepresanlar için hasta bilgilendirme broşürlerinde. Yazdılar:
Aşağıdaki makale tartışmalıdır. Tartışmalı bir sonuca varıyor - antidepresan ilaçların terapötik yararlarının çoğunun aslında plaseboya yanıt vermesinden kaynaklandığı. Makale, tartışmalı bir istatistiksel yaklaşım olan meta-analizden yararlanarak bu sonuca varıyor. Ve meta-analizi tartışmalı bir şekilde kullanır - konu seçim kriterleri, kullanılan tedaviler ve kullanılan istatistiksel yöntemler açısından çok heterojen olan çalışmaları meta-analiz ederek. Yine de makaleyi yayınlamayı seçtik. Bunu yaptık, çünkü el yazmasını ilk olarak gözden geçiren birkaç meslektaş, ulaştığı açıkça tartışmalı sonuçları ve kullandığı açıkça tartışılabilir istatistiksel yöntemleri kabul etseler bile, önemli değere sahip olduğuna inanıyorlardı. Aşağıdaki makale tartışmalıdır.1
Makalemizin yayınlanmasından bu yana geçen on yılda, meta-analiz konusunun tozu dumana katlandı. Artık tartışmalı bir prosedür olarak kabul edilmiyor. Klinik araştırmaların meta-analizleri artık en iyi tıp dergilerinin tümünde rutin olarak yayınlanmaktadır ve NHS tarafından kullanılan tedavi kılavuzlarını yayınlayan Ulusal Sağlık ve Klinik Mükemmellik Enstitüsü (NICE), önerileri meta temelli olarak hazırlamaktadır. - yürüttüğünü analiz eder. Bununla birlikte, editörler makalemizin tartışmalı olduğu konusunda haklıydı. Alandaki bazı bilim adamları analizlerimiz tarafından ikna edilmiş olsa da, diğerleri bunu daha hafif söylemek için şüpheciydi.2 Şüpheciler, antidepresanların işe yaradığını biliyorlardı - aksini bulmuş olsaydık, yanlış bir şey yapmış olmalıydık. Analizlerimize dahil ettiklerimizin ötesinde, kesinlikle başka antidepresan klinik denemeleri de vardı. Elbette bu çalışmaların bir analizi farklı bir sonuca işaret edecektir.
Gerçekten de meta-analizimize dahil etmediğimiz antidepresanlarla ilgili klinik deneyler vardı ve ayrıca kullandığımız aynı yöntemlerden bazılarını kullanan diğer deneylerin bir meta-analizi vardı. Bildirdiğimiz sonuçların aynısını gösterdi. Yayınlanmış antidepresan denemelerinde ilaç ve plasebo arasındaki fark, en iyi ihtimalle mütevazıydı.3 Yine de, tartışma devam etti.
Bu anlaşmazlığın ortasında, George Washington Üniversitesi Halk Sağlığı ve Sağlık Hizmetleri Okulu'nda sağlık politikası alanında kıdemli bir araştırmacı olan Thomas J. Moore'dan bir mektup aldım. Makalemizle ilgili devam eden tartışmaya dikkat çeken Moore, çalışmamızı farklı ve daha eksiksiz bir veri seti ile tekrarlamamı önerdi. İlaç şirketlerinin ilaçlarını pazarlama için onaylatma sürecinde Gıda ve İlaç Dairesi'ne (FDA) gönderdikleri verileri elde etmek için ABD Bilgi Edinme Özgürlüğü Yasasını kullanmamı önerdi.
FDA, ABD'de ilaçları lisanslayan düzenleyici kurumdur. Kendisine gönderilen veriler, Birleşik Krallık'ta pazarlama için ilaçları onaylayan İlaç ve Sağlık Ürünleri Düzenleme Kurumu (MHRA) ve lisans veren Avrupa İlaç Ajansı (EMEA) dahil olmak üzere dünya çapındaki düzenleyici kurumlara gönderilen verilerdir. AB için ilaçlar İşte bunlar, bugün piyasada bulunan antidepresanların doktorların reçete etmesi için onaylandığı verilerdi. Bu verilerde yanlış bir şey varsa, o zaman muhtemelen ilaçların ilk etapta onaylanmaması gerekirdi.
FDA raporlarını analiz etmenin bir takım avantajları vardır. Birincisi, yayınlanmamış ve yayınlanmış çalışmaları içermeleridir. FDA, ilaçları onaylamadan önce, ilaç şirketlerinin, bu denemelerin yayınlanıp yayınlanmadığına bakılmaksızın, şirketin gerçekleştirdiği tüm denemeler hakkında onlara bilgi göndermesini şart koşuyor. Bu önemlidir, çünkü birçok klinik araştırma - özellikle de başarılı olamayanlar - yayınlanmamaktadır. İsveç'teki Tıbbi Ürünler Ajansı'ndaki (MPA) yetkililer tarafından hazırlanan bir rapor, antidepresanların klinik denemelerinin yüzde 40'ının yayınlanmadığını gösteriyor.4 Genel olarak başarılı çalışmaların yayımlanma, başarısız çalışmaların ise yayıma gönderilmeme veya reddedilme eğilimi vardır. Bu eğilim 'yayın yanlılığı' olarak adlandırılır ve yayınlanmış literatürü gözden geçirirken ciddi sorunlar yaratır. Yayın yanlılığı nedeniyle, gözden geçirenlerin gözden geçirdikleri ilacın etkisini abartmaları muhtemeldir. FDA'nın sahip olduğu tüm veri setinin istatistiksel özetlerine erişim sağlayarak, meslektaşlarım ve ben bu yayın yanlılığından kaçınabildik.
FDA raporlarını kullanmanın ikinci bir avantajı da, ajansın ilaç şirketlerinin kendilerine gönderdiği verileri dikkatle incelemesidir. Her bir çalışmanın tasarımını incelediler ve sonuçları analiz etmek için kullanılan istatistiksel prosedürleri değerlendirdiler. Şirketlerden daha fazla bilgi vermelerini ve gerekli gördükleri yerlerde ek veri analizleri yapmalarını istediler. En önemlisi, yetersiz ve kötü kontrollü araştırmaları değerlendirme dışı bıraktılar. Bu, meta-analizlerin can sıkıcı sorunlarından biriyle - analize dahil edilen tüm çeşitli çalışmaların eşit düzeyde olduğundan emin olma sorunuyla - kolayca başa çıkmamızı sağladı. İşimizin bu kısmı bizim için, erişimimizin olmadığı bilgileri edinme yetkisine sahip tıbbi ve istatistik uzmanlarından oluşan bir ekip tarafından yapıldı.
Son olarak, FDA veri setindeki tüm denemeler, aynı depresyon ölçüsünü, Hamilton Depresyon Derecelendirme Ölçeği (HRSD) adı verilen doktor tarafından derecelendirilen bir ölçeği içeriyordu. Hamilton ölçeği, doktorlar tarafından hastaların görüşme ve gözlemlerine dayalı olarak doldurulur. Doktor hastanın ruh halini, intihar hakkındaki düşüncelerini, uyku bozukluklarını ve diğer depresyon belirtilerini değerlendirir. Örneğin, hasta hayatın yaşamaya değmediğini hissederse bir puan verilir ve kişi ciddi bir intihar girişiminde bulunmuşsa dört puan verilir. Sonuç, 0 ile 51 arasında değişebilen sayısal bir puandır.
Hamilton ölçeğinin erdemleri ve eksiklikleri tartışılabilir, ancak klinik özellikleri bilinen yaygın olarak kullanılan bir ölçektir. FDA bunu ilaç etkinliğinin birincil ölçüsü olarak kullanıyor, Amerikan Psikiyatri Birliği (APA) buna dayalı olarak depresyon şiddeti kategorileri geliştirdi ve NICE bunu klinik önemi belirlemek için kesintiler oluşturmak için kullandı. Deneyler için Hamilton puanlarına sahip olmak, sonuçların anlamını istatistiksel olduğu kadar klinik olarak da yorumlayabileceğimiz anlamına geliyordu. Başka bir deyişle, ilaçların etkilerini insanların hayatında ne kadar anlamlı oldukları açısından inceleyebiliriz.
Moore'un FDA'ya gönderilen verileri analiz etme fikri harika görünüyordu ve ben bunun üzerinde birlikte çalışmamızı önerdim. Böylece başladık. Moore, FDA'ya Bilgi Edinme Özgürlüğü Yasası'nı çağırarak yazdı ve o zamanlar en yaygın olarak kullanılan altı "yeni nesil" antidepresan ilaç olan depresyon tedavisi için her plasebo kontrollü klinik araştırmanın tıbbi ve istatistiksel incelemelerini istedi. : Prozac, Seroxat (ABD'de Paxil), Lustral (Zoloft), Effexor, Dutonin (Serzone) ve Cipramil (Celexa). Karaciğer yetmezliği vakalarıyla ilişkilendirildikten sonra piyasadan çekilen Dutonin dışında, bunlar hala dünyada en çok reçete edilen antidepresanlar arasındadır.
FDA dosyalarını almanın oldukça kolay olduğu ortaya çıktı ve raporlarından elde edilen veriler elimdeyken, iki lisansüstü öğrenciden Alan Scoboria ve Sarah Nicholls'dan analiz üzerinde benimle çalışmalarını istedim. Birlikte, insanların aktif ilaçların her birinde ne derece geliştiğini ve plasebolarda ne kadar iyileştiklerini hesapladık. İlk engelimiz, FDA tıbbi ve istatistiksel incelemelerinde bile eksik verilerin olduğunun keşfedilmesiydi. Prozac, Effexor ve Dutonin için yapılan tüm klinik çalışmalardan elde edilen veriler vardı, ancak Seroxat, Lustral ve Cipramil'in bazı çalışmalarından değil. FDA belgelerinde bahsedildiği için bu klinik araştırmaların varlığından haberdardık. FDA incelemelerinde bu şekilde tanımlandıkları için, bunların 'yeterli ve iyi kontrollü' denemeler olduklarını da biliyorduk. Nihayet, Negatif denemeler olduklarını biliyorduk - yani ilaç ve plasebo arasında anlamlı bir fark göstermediler. Bu bilgiler FDA dosyalarına da dahil edilmiştir. Eksik olan gerçek rakamlardı. Bu özel klinik deneyler için, hastalara ilaç veya plasebo verildikten sonra depresyon puanlarının düşme derecesine tam olarak sahip değildik. Yine de, Sapirstein ve benim daha önce göstermiş olduğumuz ve diğerlerinin de onayladığı gibi, bir antidepresanın etkinliğinde diğerine kıyasla çok fazla fark yoktur. hastalara ilaç veya plasebo verildikten sonra depresyon puanlarının tam olarak ne kadar düştüğüne sahip değildik. Yine de, Sapirstein ve benim daha önce göstermiş olduğumuz ve diğerlerinin de onayladığı gibi, bir antidepresanın etkinliğinde diğerine kıyasla çok fazla fark yoktur. hastalara ilaç veya plasebo verildikten sonra depresyon puanlarının tam olarak ne kadar düştüğüne sahip değildik. Yine de, Sapirstein ve benim daha önce göstermiş olduğumuz ve diğerlerinin de onayladığı gibi, bir antidepresanın etkinliğinde diğerine kıyasla çok fazla fark yoktur.5 Prozac, Effexor ve Dutonin için tam verilere sahibiz. Sonunda, eksik Seroxat verilerini de elde edebildik. New York Eyaleti'nin kendilerine karşı açtığı davanın bir parçası olarak, Seroxat'ın üreticisi GlaxoSmithKline, tüm klinik araştırmalarının özetlerini sağladıkları bir web sitesi kurdu. Bu web sitesindeki bilgileri kullanarak daha sonra FDA veri setindeki boşlukları doldurduk ve analizimizi yeniden yaptık. Sonuçlar her iki şekilde de aynıydı. Ve en kötü denemelerinden elde edilen veriler olmadan bile, Lustral ve Cipramil daha iyi sonuç alamadı.
FDA'dan elde ettiğimiz verileri (yayınlanmamış ve yayınlanmış çalışmaları içeren veriler) analiz ederek, yayınlanmış literatür analizimizde olduğundan daha az ilaç etkisi bulduk.6 Analizlerimiz, ilaca verilen yanıtın yüzde 82'sinin basit bir eylemsiz plasebo tarafından da üretildiğini gösterdi. Geleneksel olarak yorumlandığı gibi, bu, antidepresan ilaca verilen yanıtın yüzde 20'sinden daha azının bir ilaç etkisi olduğu anlamına gelir.
Bunu bir perspektife oturtmak için, meslektaşım Tom Moore'un FDA'dan elde ettiği diğer bazı veriler üzerinde yaptığı bazı hesaplamaları düşünebilirsiniz. Bunlar, bir ağrı kesici ilacın etkilerinin yaklaşık yüzde 50'sinin plasebolar tarafından da üretilebileceğini, oysa kan şekeri düzeylerini tedavi etmek için kullanılan ilaçlardaki plasebo etkisinin sıfır olduğunu gösterdi. Buna karşılık, ilaç şirketi antidepresan denemelerinde gösterilen iyileşmenin çoğu, plasebo yanıtına bağlıydı. Aslında, ilaç şirketleri tarafından sunulan klinik araştırmaların çoğu, ilaçlarının önemli bir faydasını hiç göstermedi. Daha da önemlisi, ilaç gruplarındaki iyileşme ile plasebo gruplarındaki iyileşme arasındaki ortalama fark Hamilton ölçeğinde sadece 1.8 puandı. Hamilton 51 puanlık bir ölçektir, bu nedenle iki puandan daha az bir fark gerçekten çok küçüktür. Örneğin,
Hamilton skorlarında farklılıklar olması özellikle önemliydi çünkü bu, ilaç etkisinin klinik öneminin yanı sıra istatistiksel önemini de değerlendirebileceğimiz anlamına geliyordu. Araştırmacılar bir farkın anlamlı olduğunu bildirdiklerinde, genellikle demek istedikleri, farkın istatistiksel olarak anlamlı olduğudur.. İstatistiksel önem, bir etkinin - örneğin bir ilaç ile plasebo arasındaki farkın - gerçek olup olmadığı veya tesadüfen meydana gelip gelmediği ile ilgilidir. Aynı çalışmayı tekrar yaparsanız, aynı sonuçları alma olasılığınızın ne kadar olduğunu söyler. Ancak size etkinin ne kadar büyük veya önemli olduğunu söylemez. Bir farkın istatistiksel olarak anlamlı olup olmadığı, çalışmaya dahil edilen kişi sayısı da dahil olmak üzere bir dizi faktöre bağlıdır. Çalışma ne kadar büyük olursa, istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar bulmak o kadar kolay olur. Çalışma yeterince büyükse, çok küçük farklılıklar bile istatistiksel olarak anlamlı olacaktır. Tersine, çalışma ne kadar küçükse, istatistiksel olarak anlamlı farkları bulmak o kadar zor olur. Çok küçük çalışmalarla, nispeten büyük etkiler bile istatistiksel olarak anlamlı olmayabilir. Bir tahterevalli gibidir. Çalışmanın boyutu arttığında, istatistiksel anlamlılık kriteri azalır; ve çalışmanın boyutu düştüğünde, istatistiksel anlamlılık kriteri artar.
Bir etkinin farkının önemini değerlendirmek için bulguların klinik önemine bakmanız gerekir. İstatistiksel anlamlılığın aksine, klinik anlamlılık etkinin boyutunu ifade eder. Herhangi birinin hayatında anlamlı bir fark yaratıp yaratmayacağını ele alır. Bir örnek bunu açıklığa kavuşturmaya yardımcı olabilir. 500.000 kişi üzerinde bir araştırma yapıldığını ve gülümsemenin yaşam beklentisini artırdığını bulduğunu hayal edin. Bu çok etkileyici görünüyor, ancak okumaya devam ettiğinizde yaşam beklentisini yalnızca on saniye artırdığını keşfediyorsunuz. 500.000 denekle, etkinin istatistiksel olarak anlamlı olması muhtemeldir, ancak klinik olarak anlamlı değildir.
Öyleyse, antidepresanlarda iyileşme ile plasebolarda iyileşme arasındaki 1.8 puanlık farkın klinik önemini nasıl yargılayabiliriz? Bir yol, Hamilton ölçeğine bakmak ve bu boyutta bir farkın nasıl elde edilebileceğini görmektir. Hamilton ölçeğinin iki yaygın versiyonu vardır: 17 maddelik bir versiyon ve 21 maddelik bir versiyon. Neyse ki, bu iki versiyon arasındaki farklar hakkında endişelenmemize gerek yok, çünkü genellikle 21 maddelik ölçekte sadece ilk 17 madde puanlanıyor. Puanlar söz konusu olduğunda, 17 maddelik versiyon ve 21 maddelik versiyon aynıdır.
Hamilton ölçeği, bir doktorla yapılan görüşmeye dayanmaktadır. Doktor, görüşmeden sonra, depresif ruh hali, suçluluk duyguları, intihar düşünceleri, uykusuzluk ve benzeri belirtiler için puanlar vererek ölçeği doldurur. Toplam puanlar 0 ile 51 arasında değişebilir. Geceleri artık uyanmamakla veya sabah erken kalkmamakla veya görüşme sırasında daha az kıpır kıpır olmak veya daha iyi yemek yemekle iki puanlık bir fark elde edilebilir . Bu değişikliklerden herhangi biri, kişinin depresif ruh halinde, suçluluk duygusunda, intihar düşüncesinde, kaygıda, ajitasyonda veya depresyonun diğer belirtilerinde hiçbir değişiklik olmasa bile, kişinin depresyon puanında iki puanlık bir fark yaratabilir. .
Bana göre - ve bu alanda konuştuğum hemen hemen herkesin görüşüne göre - Hamilton ölçeğinde depresyon puanlarında iki puanlık bir fark klinik olarak anlamlı değildir. Ama benim fikrime güvenmemize gerek yok. NICE, Hamilton depresyon ölçeğinde ilaç-plasebo farklılıklarının klinik önemini değerlendirmek için bir kriter oluşturmuştur.7 NICE'a göre, klinik olarak anlamlı kabul edilmesi için ilaç ve plasebo arasındaki farkın en az üç puan olması gerekir. Bu nedenle, ürünlerinin ilaç şirketi sponsorluğunda yapılan denemelerinde bulduğumuz 1.8 puanlık ortalama iyileşme farkı, klinik olarak anlamlı olmaktan oldukça uzaktır.
DEPRESYON ŞİDDETİ VE ANTİDEPRESAN ETKİSİ
Çeşitli tıp okullarında ve hastanelerde davetli bir konuşmacı olarak, ilaç şirketi klinik deneylerindeki hastaların ne kadar şiddetli depresyonda oldukları sık sık sorulmuştur. Belki de antidepresanların hafif depresif hastalar için plasebodan daha iyi olmadığı öne sürülmüştür, ancak belki de şiddetli depresyonda olan insanlar için iyi çalışırlar. Başka bir deyişle, bulduğumuz küçük ortalama etki yanıltıcı olabilir. Hafif depresif insanlar için hiçbir etkisi olmadan maskelenen ciddi depresif hastalar için önemli bir etkiyi gizleyebilir. Gerçekten de, NICE yönergeleri, ilaçların şiddetli depresif hastalarda klinik olarak anlamlı bir etkisi olduğuna dair bazı kanıtlar olduğu, ancak sadece hafif veya orta derecede depresif olanlarda olmadığı sonucuna varmıştır.8 NICE'ın vardığı sonuçlar yayınlanan verilere dayanıyordu ve meslektaşlarım ve ben de yayınlanmamış verilere sahibiz. Bu nedenle, ciddiyetin bir fark yaratıp yaratmadığını görmek için FDA verilerini yeniden analiz ettik. Bu projeye yardımcı olmak için, meta-analiz teorisi ve pratiği konusunda iki uzmanın, Connecticut Üniversitesi'nden Profesör Blair Johnson ve ortağı Dr Tania Huedo-Medina'nın ve aynı zamanda bir bilim adamı olan Dr Brett Deacon'un yardımını aldım. yayınlanan denemelere karşılık gelen dergi makalelerini belirleyen Wyoming Üniversitesi'ndeki araştırmacı.
Verileri çeşitli şekillerde inceledik. Biri, depresyon düzeylerini sınıflandırmak için APA tarafından oluşturulan sınıflandırma sistemini kullanmaktı. NICE tarafından da benimsenen APA sistemi, Hamilton depresyon ölçeğindeki puanları aşağıdaki beş kategoriye ayırır:
• Depresyon yok (0-7)
• Hafif depresyon (8-13)
• Orta derecede depresyon (14-18)
• Şiddetli depresyon (19-22)
• Çok şiddetli depresyon (23 ve üzeri).
Temel depresyon puanlarını (yani, klinik deney başlamadan önce hastaların ne kadar depresif olduklarının ölçümlerini) incelerken, ilk fark ettiğimiz şey, denemelerin biri dışında hepsinin, puanları kendilerini "çok şiddetli" depresyona sokan hastalarla yapılmış olmasıydı. ' depresyon kategorisi. Tek istisna, orta derecede depresif hastalarla yürütülen bir Prozac klinik denemesiydi. Başka bir deyişle, ilaç ve plasebo arasında klinik olarak önemsiz bir farkla ilgili bulgularımız, öncelikle APA ve NICE sınıflandırma şemasına göre en şiddetli depresyonda olan hastalardan alınan verilere dayanıyordu.
Orta derecede depresif hastalar için hiçbir ilaç etkisi yoktu. Antidepresanlar verildiğinde önemli ölçüde daha iyi oldular - aslında, hafif ve orta derecede depresif insanlar, tedavi verildiğinde depresyondan tamamen kurtulma olasılığı en yüksek olanlardır - ancak plasebo verildiğinde de aynı derecede iyileşme gösterdiler. Çok şiddetli depresif hastalar arasında istatistiksel olarak ilaç ve plasebo arasında önemli bir fark vardı, ancak depresyonun başlangıçtaki şiddetini dikkate almadan denemeleri analiz ettiğimizde bulduğumuz farkla hemen hemen aynıydı. Orta derecede depresif hastalar için verilerin kaldırılması, analizimizin sonucu üzerinde fazla bir etkiye sahip değildi. İlaç ve plasebo arasındaki fark, Hamilton ölçeğinde hala iki puandan azdı ve NICE'ın klinik anlamlılık için üç noktalı kriterinin oldukça altındaydı. Dolayısıyla, klinik olarak anlamlı bir ilaç-plasebo farkı bulunamaması, hastaların başlangıçta sadece hafif derecede depresyonda olmaları değildi. İlaç etkisi, ağır depresyonlu hastalar için bile küçüktü.
Yine de şiddet ile antidepresan ilaç etkisi arasında bir ilişki vardı.Şekil 2.1 bu ilişkiyi göstermektedir. Depresyon şiddetinin her düzeyinde gösterilen iyileşme miktarını gösterir. Şimdi bu oldukça karmaşık bir rakam, bu yüzden size yol göstermeme izin verin. Üçgenler, klinik deneylerin her birinde ilaç yanıtını temsil eder; daireler plasebo yanıtını gösterir. Üçgenin veya dairenin boyutu, denemedeki denek sayısını yansıtır. Şekil ne kadar büyük olursa, deneme o kadar büyük olur. Bu önemlidir çünkü daha büyük denemelerden elde edilen veriler, daha küçük denemelerden elde edilen verilerden daha güvenilirdir. Bu nedenle bir metaanaliz yaparken büyük denemelere küçük denemelerden daha fazla ağırlık verilir.
Şekil 2.1. Depresyonun başlangıç şiddetinin farklı seviyelerinde ilaca ve plaseboya verilen yanıt.9
Şekil 2.1'de bakılması gereken en önemli şeylerortalama ilaç yanıtını temsil eden düz yatay çizgi ve ortalama plasebo yanıtını temsil eden kesikli çapraz çizgidir. Aralarındaki fark ilaç etkisidir. Bu fark, başlangıçtaki şiddet arttıkça, en aşırı depresif hastalar - içinde bulundukları çalışmanın başlangıcında Hamilton ölçeği puanları yaklaşık 28 veya daha fazla olanlar - için nihayet klinik öneme (taralı alan) ulaşana kadar giderek büyür. Nispeten küçük çalışmalardan oluşan bu küçük gruptaki ortalama ilaç-plasebo farkı, Hamilton ölçeğinde dört puanın biraz üzerindeydi. NICE'a göre dört puanlık bir fark klinik olarak önemlidir, ancak yine de oldukça küçüktür. Örneğin uyku düzenlerindeki farklılıklar, depresyon puanlarında altı puanlık bir fark yaratabilir. depresyon belirtilerinde başka bir fark olmaksızın. Yine de, bu ilişki güvenilir görünüyor. Depresyon ne kadar kötüyse, ilacın etkisi de o kadar büyük olur.
Şekile tekrar bakarsanız, biraz garip bir şey olduğunu göreceksiniz. Depresyon arttıkça ilaca verilen yanıt artmaz. Bunun yerine, plasebo yanıtı küçülür ve ilaç-plasebo farkını büyüten de budur. Şimdi bu çok meraklı görünüyor. Aşırı depresif hastalarda ilaç yanıtında fazla değişiklik olmaksızın neden daha az plasebo yanıtı var? Bunu açıklayabilecek iki faktör düşünebilirim. İlk olarak, bu hastalar kronik olarak depresyona girme eğilimindedir. Daha önce antidepresan ilaç almış olmaları çok daha olasıdır ve bunun nasıl bir his olduğunu bilirler. İkincisi, doktorlar muhtemelen daha şiddetli depresyonda olan hastalara daha yüksek dozlar reçete edeceklerdir. Bu bölümün ilerleyen kısımlarında göstereceğim gibi, yapılan doz-cevap çalışmaları bize bunun antidepresanın etkisinde pek bir fark yaratmadığını söylüyor. Düşük dozlarda SSRI'lar, daha yüksek dozlar kadar etkilidir. Ancak terapötik etkilerinden farklı olarak, SSRI'ların yan etkileridoza bağımlıdır . İlacın dozu ne kadar yüksek olursa, o kadar fazla yan etki alırsınız. Bu iki faktörü bir araya getirmek, daha aşırı derecede depresif hastaların, plaseboya mı yoksa gerçek ilaca mı verildiğini anlamalarının özellikle muhtemel olduğunu göstermektedir. Yeni ilacın yüksek dozlarında bile alıştıkları yan etkileri yaşamadıklarında, plasebo grubuna dahil oldukları sonucuna varabilirler ve bu tanıma plasebo etkisini azaltabilir. Durum buysa, aşırı depresif hastalarda görülen nispeten küçük ama klinik olarak anlamlı ilaç etkisi bile kılık değiştirmiş bir plasebo etkisi olabilir.
Şimdi kabul etmeliyim ki, ciddiyet etkisinin kör olmaktan ve kişiye gerçek ilacın verilip verilmediğini doğru tahmin etmekten kaynaklandığı konusundaki spekülasyonum sadece varsayımdır. Başka açıklamalar olabilir. Aklıma ne geldi ne de başka bir makul açıklama geldi. Yine de, önerdiğim açıklamanın bir hipotezden başka bir şey olmadığını düşünüyorum, ki bunun yanlış olduğu ortaya çıkabilir. Ama aynı zamanda doğru olabilir. Ve eğer öyleyse, en şiddetli depresif hastalarda bile gerçek bir ilaç etkisi olmayabilir.
Yayınlanan verilerle ilgili analizimizi bir dergiye göndermeden önce, Sapirstein ve ben, etkili ilaçları etkisiz ilaçlarla bir araya getirerek uyuşturucu etkisini hafife almış olabileceğimizden endişeliydik - asılsız olduğu kanıtlanan bir endişe, çünkü olmadığı ortaya çıktı. antidepresan olmayan ilaçlara bakıldığında bile, bir ilaç türü ile diğeri arasındaki anlamlı farklar. Meslektaşlarım ve ben FDA'dan aldığımız veriler hakkında benzer bir endişemiz vardı. Bu sefer bizi ilgilendiren ilaç türündeki farklılıklar değil - hepsi nörotransmiter serotoninin geri alımını engellemesi gereken ilaçlardı - daha çok reçete edilen dozlardaki farklılıklardı.
Klinik deneylerin yürütülebileceği iki yol vardır. Bir yöntem, doktorların, normal klinik uygulamada olduğu gibi, her bir hasta için ilacın dozunu ayarlamasına izin vermektir. Tedaviye yetersiz yanıt, doktorun dozu artırmasına neden olabilir. Yan etkilerle ilgili endişeler daha düşük bir doza yol açabilir. Bu, ilaç piyasaya sürüldüğünde olacakları taklit etmesi bakımından mükemmel bir klinik deneme uygulamasıdır. Ancak önemli bir soruyu cevapsız bırakıyor: Test edilen ilacın etkili dozu nedir?
Bu soruyu cevaplamak için farklı bir klinik deney türü kullanılır. Doz-yanıt denemelerinde, hastalar ilacın düşük, orta veya yüksek dozlarını alacakları veya plasebo durumunda hiç ilaç almayacakları şekilde rastgele atanır. Bizim endişemiz, düşük dozda antidepresan verilen hastaların, doz çok düşük olduğu için yanıt vermemiş olabileceğiydi. Bu hastaları analizimize dahil ederek ilacın etkisini hafife almış olabiliriz.
Bunun sonuçlarımızda yanlı olup olmadığını kontrol etmek için, ilacın en düşük dozuyla tedavinin etkisini en yüksek dozla tedavinin etkisini karşılaştırdık. Bu, birçok sürprizimden bir sonrakine yol açtı. Tüm doz-yanıt denemelerinden elde edilen verileri bir araya getirdiğimizde, yüksek doz antidepresanların etkisi ile düşük dozun etkisi arasında bir fark olmadığını bulduk. Hamilton ölçeğindeki ortalama iyileşme, ilaçların en yüksek dozunda 9.97 puan ve en düşük dozda 9.57 puandı.
Denemelere tek tek baktığımızda, aynı ilacın spesifik dozları arasında 40 istatistiksel karşılaştırma bulduk. Bunlar yalnızca bir önemli bulgu verdi: düşük dozlarda Prozac, yüksek dozlardan daha etkiliydi. Çok sayıda istatistiksel karşılaştırma yaptığınızda, şans eseri bazı sahte bulgular elde etmeyi beklersiniz ve muhtemelen daha düşük bir dozun daha yüksek bir dozdan daha iyi olduğunu gösteren tek test budur - bir şans bulgusu. Genel olarak, insanların ne kadar antidepresan aldığı ve ne kadar geliştiği arasında bir ilişki yoktur.
Bazı ilaçlar nispeten küçük dozlarda etki yaratır, ardından ne kadar fazla verdiğiniz önemli değildir. Örneğin, küçük bir doz siyanür, sizi büyük bir doz kadar ölü bırakacaktır. Ancak çoğu ilaç etkisi doza bağımlıdır. Akşam yemeğinde küçük bir kadeh şarap, daha sonra dört pint bira içmekten çok daha az etkiye sahiptir. Plaseboların bile doza bağlı terapötik etkileri vardır. Hollandalı bir araştırmacı olan Ton de Craen ve meslektaşları, her iki durumda da tedavinin plasebo olmasına rağmen, hastalar günde iki kez değil, günde dört kez tedavi edildiğinde ülserlerin önemli ölçüde daha fazla iyileştiğini buldular.10 Ancak alkol veya plasebodan farklı olarak, antidepresanların terapötik etkileri doza bağımlı değildir - en azından hastalar yüksek doz mu yoksa düşük doz mu aldıklarını bilmedikleri zaman. Daha yüksek dozlarda antidepresanlar daha fazla yan etki üretebilse de,11 depresyonda daha fazla azalma sağlamazlar. Antidepresanların doza bağlı terapötik etkilerini bulmanın zorluğu, bu etkilerin kimyasal etkilerinden bağımsız olabileceğinden şüphelenmek için başka bir nedendir.
Yüksek ve düşük doz antidepresanların denkliği iyi bilinir, ancak doktorlar genellikle hastaları iyileşmediğinde antidepresan dozunu arttırır. Bunu neden yapıyorlar? Prozac için resmi Ürün Özellikleri Özeti bir ipucu sağlar. 'Majör depresyonu olan hastalarda yapılan sabit doz çalışmalarında, önerilen dozlardan daha yüksek kullanım için etkinlik açısından herhangi bir avantaj önerisi sağlamayan düz bir doz yanıt eğrisi olduğunu' belirtmektedir. Yine de, daha yüksek dozların daha iyi etkiler ürettiğine dair kanıt olmamasına rağmen, aynı belge doktorlara şu tavsiyede bulunuyor:
Önerilen doz günde 20 mg'dır. Doz gözden geçirilmeli ve gerekirse, tedavinin başlamasından sonraki 3 ila 4 hafta içinde ve daha sonra klinik olarak uygun görüldüğü şekilde ayarlanmalıdır. Daha yüksek dozlarda istenmeyen etkiler için artan bir potansiyel olmasına rağmen, bazı hastalarda 20 mg'a yetersiz yanıt ile doz kademeli olarak maksimum 60 mg'a kadar artırılabilir. Hastaları en düşük etkili dozda tutmak için bireysel hasta bazında doz ayarlamaları dikkatli bir şekilde yapılmalıdır.
Bu nedenle, doktorlar, antidepresan dozunu arttırırken, Ürün Özellikleri Özetinde bildirildiği gibi, yalnızca üreticinin tavsiyesine uyuyorlar.
Doz yanıt eğrisi düzse ve daha yüksek dozlar 'istenmeyen etkiler için artan potansiyel' üretiyorsa, Ürün Özellikleri Özeti, hastalar daha düşük bir doza yeterince iyi yanıt vermiyorsa neden doktorlara dozu üç katına çıkarmalarını tavsiye ediyor? Bu çelişkiyi anlamanın anahtarı, eski ve güvenilir dostumuz klinik deneyimimizdir. Şirket, olumsuz verilere rağmen, 'titrasyonun [dozajı artırmanın] bazı hastalar için faydalı olabileceğinin klinik deneyim olduğunu' belirtiyor.
Otto Benkert ve Mainz Üniversitesi Psikiyatri Bölümü'ndeki meslektaşları tarafından bildirilen bir çalışma, bunun nasıl çalıştığını gösteriyor.12Antidepresan ilaçlara yanıt vermeyen depresif hastalara ilacın dozu artırıldı ve ardından bunların yüzde 72'si depresyon semptomlarında en az yüzde 50'lik bir azalma göstererek önemli ölçüde düzeldi. Yakalama, dozun deneklerin sadece yarısı için arttırılmış olmasıydı. Diğerleri sadece dozun artırıldığını düşündüler; aslında yoktu. Yine de yanıt oranı her iki grupta da aynı yüzde 72 idi. Dolayısıyla ilaç dozu arttırılan bir hasta gerçekten daha fazla iyileşme gösterebilir, ancak bu etki ilacın kimyasal etkisinden ziyade hastanın dozun arttırıldığını bilmesine bağlı olabilir. Başka bir deyişle, doktorlara plasebo etkisini güçlendirmenin bir yolu olarak dozu (ve rahatsız edici yan etkilerin olasılığını) artırmaları tavsiye edilir.
FDA verilerine ilişkin yayınlanan ilk raporumuza, bazıları antidepresan ilaçların klinik denemelerini yürüten araştırmacılar tarafından yapılan dokuz uzman yorumu eşlik etti. Yorumlamada büyük farklılıklar olmasına rağmen, bu sefer analizimizin doğruluğu konusunda hiçbir şüphe yoktu. Bazı yorumcular, analizimizin aslında fazla tahmin edildiğini savundu.antidepresanların gerçek etkisi. Diğerleri, ilaç endüstrisi tarafından desteklenen klinik araştırmaların kusurlu olduğunu ve antidepresanların gerçek faydasını hafife alabileceklerini savundu. Ancak hepsi, veri açıklamamızın doğru olduğu konusunda hemfikirdi. Bir antidepresan savunucusunun ifade ettiği gibi, "veriler verilerdir" ve antidepresanların ilaç endüstrisi tarafından yürütülen RKÇ'lere [randomize klinik deneylere] katılan hastalar için nispeten küçük, spesifik etkilerinin olduğu açıktır.13
Önceki meta-analiz deneyimimden sonra, temel bulgularımız hakkında fikir birliğine varmak beni çok şaşırttı. Bulgularımızın antidepresan araştırmalarına aktif olarak katılanlara haber olarak gelmediğini öğrendiğimde daha da şaşırdım. Gerçekten de, bir grup araştırmacı şunları yazdı: 'Birçoğu uzun zamandır tedaviler ve kontroller arasında gözlemlenen farklılıkların büyüklüğünden etkilenmedi, bazı meslektaşlarımızın farmasötik literatürde “küçük kirli sır” olarak adlandırdığı şey bu.'14
Yani yeni bir şey keşfetmemiştik. Baştan beri bilinen 'küçük kirli bir sırrı' az önce açığa çıkarmıştık. İlaçları üreten şirketler bunu biliyordu ve onları pazarlama için onaylayan düzenleyici kurumlar da biliyordu. Ama bu ilaçları yazan doktorların çoğu bırakın hastalarını bile bilmiyorlardı.
Annemi Koruyan İlaç Firmaları
Bu sır nasıl saklandı? Nasıl oluyor da antidepresan yazan doktorlar bile etkilerinin sahte haplarla karşılaştırıldığında ne kadar sınırlı olduğunu bilmiyorlardı? İlaç şirketleri, ürünlerinin gerçekte olduğundan daha iyi görünmesini sağlamak için bir dizi cihaz kullandılar. Onlarda var:
• Negatif çalışmaları yayından alıkoymak
• Olumlu araştırmaları birden çok kez yayınladı
• Çok sahalı çalışmalardan elde edilen sonuçların yalnızca bir kısmını yayınladı
• FDA'ya sunduklarından farklı yayınlanmış veriler.
Yalnızca daha başarılı denemeleri yayınlama eğilimi, Hans Melander ve İsveç'teki Tıbbi Ürünler Ajansı'ndaki (MPA) meslektaşları tarafından en açık şekilde belgelenmiştir.15İsveç'te pazarlama için yeni ilaçların onaylanmasından sorumlu olan MPA, ABD'deki FDA'nın, Birleşik Krallık'taki MHRA'nın ve AB'deki EMEA'nın İsveç'teki karşılığıdır. Melander ve meslektaşları, ilaç şirketlerinin MPA'ya sunduğu klinik araştırmalara karşılık gelen yayınlar için tıbbi literatürü araştırdı. Başarılı klinik denemelerin neredeyse tamamının yayınlanmış olduğunu, buna karşın olumsuz denemelerin çoğunun yayınlanmadığını buldular. Örneğin Solvay Pharmaceuticals, SSRI Faverin'in on denemesini İsveç makamlarına bildirdi. Bu çalışmalardan sadece üçü aktif ilaç için önemli bir fayda gösterdi; diğer yedisi yoktu. Başarılı üç klinik çalışmanın tümü, bireysel çalışmalar olarak yayınlandı. Başarısız olan yedi çalışmadan sadece biri onu basmayı başardı.
Bu bölümün başlarında, bu yayın yanlılığı sorunundan bahsetmiştim - başarılı çalışmaların yayınlanması ve başarısız çalışmaların yayınlanmama eğilimi. Başarısız denemelerin yayınlanamaması birçok araştırma alanında sorun teşkil etmektedir. Bir çalışma anlamlı olmayan sonuçlar ürettiğinde, yayınlanmak üzere sunulması daha az olasıdır; ve gönderilirse, olumlu bir şekilde gözden geçirilme veya yayınlanmak üzere kabul edilme olasılığı daha düşüktür. Ancak yayın yanlılığı tüm araştırma alanlarını bir dereceye kadar etkilese de, konu ilaç denemeleri olduğunda özellikle akuttur. Bunun nedeni, yeni ilaçları değerlendiren klinik araştırmaların çoğunun, bunları üreten ve bunlardan kâr elde eden şirketler tarafından finansal olarak desteklenmesidir. Şirketler, sponsor oldukları denemelerden çıkan verilere sahipler, ve bunları halka nasıl sunacaklarını seçebilirler - ya da onları nasıl saklayacaklarını ve halka hiç sunmamayı seçebilirler. Yaygın olarak reçete edilen ilaçlarla, milyarlarca dolar tehlikede. Bu durumda, olumsuz bulguların yayınlanmasını engelleyenler hakemler veya dergi editörleri değildir. Daha ziyade, olumsuz verileri yayınlamaktan alıkoymaya karar veren şirketlerin kendileridir.
İlaç şirketlerinin bazen olumsuz verilerin yayınlanmasını kasten engellediği yönündeki iddiam, yalnızca bir görüş veya çıkarım değildir. Bu belgelenmiş bir gerçektir.16 1990'larda GlaxoSmithKline, Birleşik Krallık'ta Seroxat markası altında satılan paroksatinin çocuklarda ve ergenlerde majör depresyon tedavisindeki etkinliği üzerine üç klinik çalışma yürütmüştür. Bir çalışma karışık sonuçlar gösterdi, ikincisi ilaç ve plasebo arasında önemli bir fark göstermedi ve üçüncü deneme, plasebonun aslında yedi ila on bir yaş arasındaki çocuklar için Seroxat'tan daha etkili olabileceğini öne sürdü. Bu denemelerden sadece biri yayınlandı. Diğer iki çalışma gizli kaldı ve Kanada Tıp Derneği Dergisi'nin eline geçmemiş gizli bir şirket içi belgeye sahip olsaydı, halk onlardan asla haberdar olmayacaktı.17 Belgeye göre, şirketin 'hedefi', 'olası herhangi bir olumsuz ticari etkiyi en aza indirmek için bu verilerin yayılmasını etkin bir şekilde yönetmek' idi. Verilerin 'yeterince sağlam' olduğunu kabul etmekle birlikte, yine de karışık sonuçlarla bir çalışmanın yayınlanmasını önerdi. Şirket belgesi, "paroksetinin profilini baltalayacağından, etkinliğin kanıtlanmadığına dair bir ifadenin dahil edilmesinin ticari olarak kabul edilemez olacağını" belirtti. Bu nedenle, çalışma 2001 yılında yayınlandığında, makale 'paroksetin ergenlerde majör depresyon için etkilidir' sonucuna varmıştır.18
Haziran 2004'te, o sırada Başsavcı olan ve daha sonra New York Eyaleti Valisi olan Eliot Spitzer, GlaxoSmithKline'a karşı şirketin 'hekimlere ait bilgileri gizleyerek ve vermeyerek tekrarlanan ve sürekli dolandırıcılık yaptığı' suçlamasıyla dava açtı. Paxil hakkında [ABD'de Seroxat'ın markası]'.19 Dava iki ay sonra karara bağlandı ve şirket Devlete 2,5 milyon dolar ödemeyi ve sponsor olduğu tüm klinik araştırmaların sonuçlarının özetlerini içeren bir çevrimiçi klinik deney kaydı oluşturmayı kabul etti.20 Bu, meslektaşlarım ve benim FDA dosyalarından eksik olan negatif deneme verilerini bulabildiğim web sitesidir. Spitzer, diğer antidepresan üreticilerinin yakında aynı şeyi izleyeceğini tahmin etti, ancak genel olarak yapmadılar.21 Negatif sonuçlar gösteren çalışmaların çoğu yayınlanmamış durumda ve devlet kurumlarına resmi soruşturma yapılmadığı için, verileri araştırmacılara, doktorlara ve genel olarak kamuoyuna açık değil.
Kiraz Toplama ve Salam Dilimleme
Negatif verileri saklamanın ve yalnızca başarılı denemeleri yayınlamanın 'küçük kirli sırrı' korumak için yeterli olacağı düşünülebilir. Ancak ilaç şirketlerinin kollarında başka numaralar vardı. Negatif denemelerin çoğu hiç yayınlanmazken, bazı olumlu denemeler birçok kez yayınlandı, bu 'salam dilimleme' olarak bilinen bir uygulamaydı ve bu genellikle, gözden geçirenlerin çalışmaların bu tür çalışmaların yanlış olduğunu bilmesini zorlaştıracak şekilde yapıldı. aynı verilere dayanıyordu.22 Bazı durumlarda, yazarlar farklıydı ve verilerin önceki yayınlarına yapılan referanslar genellikle eksikti. Bazen bir yayın ile diğeri arasındaki verilerde ve ayrıca düzenleyici kurumlara sunulan verilerle yayınlanan veriler arasında küçük farklılıklar vardı. Bu nedenle, verileri özetlemeye çalışan bir gözden geçirenin, olumlu verileri bir kereden fazla sayması olasıdır.
Başka bir numara da, araştırmacıların verileri hızlı bir şekilde toplama olarak adlandırdıkları bir manevra olan bir klinik deneyden elde edilen verilerin yalnızca bir kısmını yayınlamaktı. Bazı klinik araştırmalar birden fazla yerde yürütülmektedir. Bunlara çok merkezli çalışmalar denir. Çok merkezli çalışmalar, denemeyi yürütmek için yeterli hasta bulmayı kolaylaştırır. Ayrıca, verileri özenle seçmeyi de kolaylaştırırlar. Örneğin, çok merkezli bir Prozac çalışması, Hamilton ölçeğinde üç puanlık bir ilaç-plasebo farkı gösterdiği için FDA'ya sunuldu. Bu klinik araştırmadan elde edilen veriler yayınlandığında, fark 15 puan olarak rapor edildi - etkinlikte beş kat artış. Prozac'ın faydalarının bu sihirli artışı nasıl başarıldı? Tam çalışma 245 hasta üzerinde yapıldı. Yayınlanan makale, bu hastaların sadece 27'sinden veri bildirdi.
İlaç şirketleri ayrıca yürüttükleri denemelerin 'havuz analizlerini' yayınlar. Yani, farklı denemelerin sonuçlarını bir araya toplarlar ve bunlar arasındaki ilaç-plasebo farkını analiz ederler. Bu, meslektaşlarım ve benim yaptığımız meta-analizlere benziyor, ancak önemli bir fark var. Bilimsel literatürde rapor edilen diğerlerinin çoğuyla ortak olan meta-analizlerimiz, bulabildiğimiz tüm çalışmalara dayanmaktadır. Buna karşılık, ilaç şirketleri havuzlanmış analizlerine dahil etmek istedikleri çalışmaları seçer ve seçerler. Örneğin, GlaxoSmithKline, İsveçli düzenleyicilere Seroxat'ın 15 klinik denemesini sundu. Bireysel olarak - bazen birden fazla - yayınlanmasına ek olarak, olumlu sonuçları olan çalışmalar da altı farklı havuzlanmış analize dahil edildi. Olumsuz sonuçları olan çalışmaların çoğu,
Birleştirilmiş analizlerin negatif verileri gizleyebileceği başka bir yol daha vardır. Şirketler, olumsuz verileri hiç yayınlamamak yerine, genel sonucun olumlu olması için bunları olumlu denemelerden elde edilen verilerle bir araya getirebilir. Bunu yaparak, olumsuz bir denemeden elde edilen verileri yayınladıklarını ve bu verilerin ilaç ve plasebo arasında hiçbir fark göstermediği gerçeğini gizlediklerini doğru bir şekilde iddia edebilirler. İsveçli düzenleyicilerin makalesi, klinik araştırmaların yaklaşık yüzde 20'sinden elde edilen verilerin hiç yayınlanmadığını gösterdi. Denemelerin diğer yüzde 20'sinden elde edilen veriler, daha başarılı denemelerden elde edilen verilerle bir araya getirildi, böylece olumsuz sonuçları gözden gizlendi. Birlikte ele alındığında, verilerin yaklaşık yüzde 40'ı gözden uzak tutuluyor.23 Bunun gibi uygulamalar, antidepresan ilaçların gerçekte olduğundan çok daha etkili görünmesini sağlar ve ayrıca gözden geçirenlerin ilaçların gerçekte ne kadar etkili olduğunu belirlemelerini son derece zorlaştırır.
Seçici yayınların ortaya çıkardığı zorlukların belki de en iyi göstergesi, NICE'ın depresyon tedavisi için 2004 kılavuzunu hazırlarken karşılaştığı sorunlardır. FDA verilerine ilişkin meta-analizimizi okuduktan sonra, NICE, yayınlanmış verilerin analizine yayınlanmamış verileri ekleme umuduyla benimle iletişime geçti. Yayınlanmış verilerin yanı sıra yayınlanmamış verileri de dahil etmek istemelerine rağmen, sonuçların yanlılığı olacağı için hiçbir veriyi birden fazla dahil etmek istemediler. Bu yüzden bana FDA denemelerinden hangilerinin yayınlandığını ve yayınların her birine karşılık geldiğini söyleyip söyleyemeyeceğimi sordular. Bunu yapmanın kolay bir yolu yoktu. NICE denedi, ancak sonunda pes etti ve kendi yönergelerinde, verilerini bizimkilerle birleştirmeyi planlasalar da,24
Doktorların, araştırmacıların ve politika belirleyicilerin işlerini düzgün bir şekilde yapabilmeleri için tam ve eksiksiz bilgilere erişmeleri gerekir. Bu, ilaç şirketlerinin aşağıdakileri yapması gerekiyorsa yapılabilir:
1. Tüm klinik araştırmaları başlamadan önce kaydedin.
2. Tamamlanan tüm araştırmalar ve tamamlanmadan durdurulan araştırmalar için özet verileri kamuya açık hale getirin.
3. Bu denemelerde kullanılan yöntemleri, en azından bilimsel dergi makalelerinde bulunanlarla karşılaştırılabilir bir ayrıntı düzeyinde tanımlayın.
4. Gözden geçirenler tarafından yanlışlıkla iki kez sayılmaması için önceki yayınlara ve veri raporlarına referanslar ekleyin.
5. Bağımsız araştırmacıların ve kuruluşların kendi analizlerini yapabilmeleri için ham verileri kullanılabilir hale getirin.
Bu gereksinimlerin ilki zaten karşılanmıştır. 2004'te Uluslararası Tıp Dergileri Editörleri Komitesi, tüm klinik araştırmaların hastaları kaydetmeye başlamadan önce kamuya açık olarak kaydedilmesini şart koştu.25 Kayıt altına alınmamış herhangi bir araştırma, en azından bu politikayı kabul eden dergiler tarafından yayınlanmak üzere değerlendirilmeyecektir. Bu, uyumluluğu sağlamak için yeterince güçlü bir tehdittir. Bu, yargılamanın varlığının kamuoyu tarafından bilineceği anlamına gelir - ancak mutlaka sonucu değil. Bir denemenin varlığını bilmek faydalıdır, ancak yeterli değildir. Araştırmadan çıkan verilerin, verilerin toplandığı yöntemlerin ve bundan kaynaklanan yayınların ayrıntılarıyla birlikte kamuya açık olması gerekir. Bu olmadan, klinik araştırma literatürünü gözden geçiren araştırmacılar, ilaçların etkinliği konusunda doğru değerlendirmeler yapamayacak ve hastalarına ilaç yazan doktorlar, bilinçli önerilerde bulunmak için yeterli bilgiye sahip olmayacaklardır.
Önerilen gereksinimlerimin beşincisinin önemi - sadece özetler yerine gerçek verilerin mevcut olması - NICE'ın depresyon tedavisi için 2004 kılavuzlarını hazırlarken yaşadığı bir deneyim tarafından vurgulanmıştır. Yaş, cinsiyet ve etnik kökenin tedavi sonucu üzerindeki etkilerini analiz etmeyi isterlerdi. Bu, tedavi kılavuzlarının hazırlanmasında önemli bir bilgidir, çünkü ilaçlar bazı hasta grupları için diğerlerinden daha etkili olabilir. Depresyon tedavisi için 2004 kılavuzunu yazan panele başkanlık eden Sir David Goldberg'e göre, NICE bu bilgiyi ilaç şirketlerinden istedi, ancak şirketler bunu açıklamayı reddetti. 'Olsaydı, analizler yapabilirdik' dedi. 'Şans yok!'
Antidepresanlara iyi yanıt veren depresif hasta alt grupları varsa, kim olduklarını bilmek çok önemlidir, böylece antidepresan reçeteleri doğrudan onlara hedeflenebilir. Ancak bu, bu ilaçların üreticilerinin öğrenmeye hevesli olacağı bir şey olmayabilir, çünkü ortalamadan daha iyi yanıt veren bazı hastalar varsa, o zaman daha kötü yanıt veren başka hastalar da olmalıdır. Bunu, depresyonun şiddeti ile ilgili veri analizimizde görebilirsiniz. İlaç etkisi, en aşırı depresyondaki hastalar için ortalamadan biraz daha iyiydi, ancak orta derecede depresyonda olanlar için yoktu. Bir ilaca kimin tepki verdiğini ve kimin vermediğini bilmek çok önemlidir, sadece müdahale edenlere depresyonları için etkili ilaçlar verilebilmeleri için değil,
Annemi Koruyan Düzenleyici Kurumlar
Meta-analizimizde FDA'ya sunulan klinik çalışmaların yarısından fazlası ilaç ve plasebo arasında hiçbir fark göstermedi. Klinik araştırmalar literatürünü inceleyen çoğu kişinin yayınlanmamış çalışmalara erişimi yoktur ve bunların varlığından bile haberdar olmayabilirler. Ancak FDA ve dünyadaki diğer düzenleyici kurumlar bu verileri biliyordu. Bununla birlikte, çoğu antidepresanın ürün etiketlerinde, bilgi broşürlerinde ve resmi Ürün Özellikleri Özetlerinde (KÜB) bunların varlığından bile bahsedilmez.
Düzenleyici kurumlar neden halka antidepresanlarla ilgili birçok klinik denemenin ilacın plaseboya göre önemli bir faydasını göstermediğini bildirmediler? FDA durumunda, sebebini biliyoruz. Bu sadece bir gözden kaçırma değildi. SSRI Cipramil hakkındaki FDA dosyalarına gömülü olarak, meslektaşlarım ve ben, 'bu tür bilgilerin sağlanmasının hasta veya reçete yazan kişi için pratik bir değeri olmadığı' ve bunun dahil edilmesi gerekmediği görüşünü ifade eden dahili bir FDA notu bulduk. ilaç için etiketleme. ABD'de, etiketleme bilgileri Physicians' Desk Reference'da yayınlanır., doktorların hangi ilaçları reçete edeceklerine karar verirken sıklıkla başvurdukları FDA onaylı bilgilerin bir özeti. Bu nedenle, başarısız klinik deneylerle ilgili bilgileri hariç tutma kararı, ilacı yazan çoğu doktorun bunları bilmeyeceği anlamına geliyordu.
İlaç ve plasebo arasında bir fark bulamayan klinik çalışmaların varlığını gizleme kararını açıklayan FDA notunun yazarı, FDA Nörofarmakolojik İlaç Ürünleri Bölümü Direktörü Dr Paul Leber'di. Belgede jenerik adı sitalopram ile anılan Cipramil'in etiketlenmesiyle ilgili şunları yazdı:
Etiketlemenin bir yönü özel olarak anılmayı hak ediyor. Klinik Farmakoloji bölümündeki Klinik Etkililik Denemeleri alt bölümü, sitalopramın antidepresan etkilerine dair kanıt sağlayan klinik araştırmaları açıklamakla kalmaz, aynı zamanda bunu yapmayan yeterli ve iyi kontrollü klinik çalışmalardan da söz eder. Konuyla ilgili önceki tartışmalara dayanarak, Ofis Direktörünün bu tür bilgilerin sağlanmasının ne hasta ne de reçete yazan için pratik bir değeri olmadığı görüşüne meyilli olduğunu düşünüyorum. Katılmıyorum. Reçete yazan, hasta ve ödeme yapan 3. taraf için, resmi FDA inceleme belgelerine erişmek zorunda kalmadan sitalopramın antidepresan etkilerinin, bu etkileri göstermeyi amaçlayan her kontrollü klinik çalışmada tespit edilmediğini bilmenin faydalı olduğuna inanıyorum. Klinik çalışmaların genellikle etkili ilaçların etkinliğini belgelemede başarısız olduğunun farkındayım, ancak halkın ve hatta tıp camiasının çoğunluğunun bu gerçeğin farkında olduğundan şüpheliyim. Onların sadece bilmeye değil, bilmeleri gerektiğine de ikna oldum. Ayrıca, olumlu çalışmaları seçici bir şekilde tanımlayan ve olumsuz olanlardan bahsetmeyi dışlayan etiketlemenin potansiyel olarak 'yanlış ve yanıltıcı' olarak görülebileceğine inanıyorum.26
Belki de İtalya'da bir hasta bilgilendirme broşürüne bazen ' bugiardino ' - kelimenin tam anlamıyla 'küçük yalancı' denmesi sebepsiz değildir.
Leber'in olumsuz denemelerden söz edilmesinin etiketleme bilgisine dahil edilmesi yönündeki övgüye değer argümanı nispeten az etkili oldu. Sitalopram etiketine bu denemelerin kısa bir sözü eklenmiş olsa da, FDA, negatif verilerin varlığını açıklamayan antidepresan etiketlemesini onaylamaya devam etti. Aslında daha da ileri gitti. İlaç şirketlerini çalışmaları gizli tutmaya çağırdı. Washington Post'taki bir makaleye göre :
Gıda ve İlaç İdaresi, dün bir kongre oturumunda yayınlanan belgelere ve ifadeye göre, antidepresan üreticilerini doktorlara ve halka, çocuklarda ilaçlarla ilgili bazı klinik denemelerin ilaçların şeker haplarından daha iyi olmadığını bulduğunu defalarca açıklamamaya çağırdı. İlaç şirketi yöneticilerinin ifadesine göre, düzenleyiciler aileleri ve hekimleri uyuşturucudan korkutabileceği gerekçesiyle olumsuz bilgileri bastırdı. En az üç ilaç için FDA, şirketlerin ilaç etiketlerindeki olumsuz çalışmaları ortaya çıkarma planlarını engellediğini söylediler.27
Düzenleyici kurumların bu tür garip davranışlarını nasıl açıklayabiliriz? Belki de cevabın bir kısmı finanse edilme biçiminde yatmaktadır. Bir zamanlar FDA, yalnızca hükümet tarafından finanse edildi. Ancak bu, 1992'de kıdemli Bush'un FDA'nın yeni ürünlerini değerlendirmek için ilaç şirketlerinden ücret almasına izin veren bir yasa tasarısını imzalamasıyla değişti, böylece daha hızlı onaylanabildiler. Bu faturanın şartlarından biri, fonların hiçbirinin FDA tarafından onayladığı ilaçların güvenliğini izlemek için kullanılamamasıydı. İlk olarak 1997'de Bill Clinton ve 2007'de George W. Bush döneminde yasa yeniden yetkilendirildiğinde bu bir dereceye kadar rahatladı, ancak hala güvenlik izleme için ücretlerin yalnızca küçük bir yüzdesinin kullanılabileceği durum.
Nisan 2007'de, FDA'nın ilaç şirketlerine fon sağlamasını onaylayan yasa yenilenmek üzereyken, New England Journal of Medicine'deki coşkulu bir makalede ağır bir şekilde eleştirildi .28 Bu makalede, Harvard Üniversitesi Tıp Profesörü Jerry Avorn, yasanın FDA düzenleme süreci üzerindeki bazı etkilerini anlattı. Yasa, AIDS aktivistlerinin yeni ilaçların onaylanmasının ne kadar sürdüğü konusundaki şikayetlerine yanıt olarak tasarlanmıştı ve hükümlerinden biri de kararlar için katı süreler koymaktı. FDA'nın bu son tarihleri karşılama çabalarında, kaynaklar güvenlik izlemesinden ilaç onayına kaydırıldığından, İlaç Güvenliği Ofisi küçültüldü. Avorn'a göre, "Uyuşturucu risk verileri konusunda çok endişeli olduğu için sık sık eleştirilen bir FDA bilim adamına, amiri tarafından kurumun müşterisinin ilaç endüstrisi olduğunu hatırlaması söylendi. FDA bilim adamı, "Bu garip," diye yanıtladı. “Müşterilerimizin Birleşik Devletler halkı olduğunu sanıyordum.”29
İlaç endüstrisi ile onu düzenleyenler arasındaki mali karışıklığın yalnızca bir Amerikan sorunu olduğunu düşünmüyorsanız, sizi temin ederim ki öyle değil. İlaç şirketi finansmanı FDA bütçesinin yüzde 40'ını oluşturuyor, ancak EMEA için gelirin yüzde 70'inden fazlasını sağlıyor ve Margaret Thatcher, Sağlık Bakanlığı'nı ilaç şirketlerini düzenleme işinden çıkardığından beri, hepsi bu kadar. MHRA'nın finansmanının büyük kısmı ilaç endüstrisinden geldi.30 Bu, tilkinin tavuğu koruduğu bir durum olmayabilir, ancak hırsızlardan bekçi köpeğini beslemelerini istemeye benziyor. Bir çıkar çatışmasından kaçınılacaksa, şirketlerden masrafları tazmin etmek için hükümet tarafından ücret alınsa bile, düzenleyici kurumları genel vergi fonlarından finanse etmek daha iyi olabilir.
İLAÇLAR NEDEN ONAYLANDI? VOODOO BİLİMİ
Doktorlar ve hastaları, yayınlanmamış olumsuz denemeleri veya ilacın etkisinin ne kadar küçük olduğunu bilmese de, düzenleyici kurumlar biliyordu. Peki bu ilaçlar ilk etapta pazarlama için nasıl onaylandı? Bu bariz bir soru ve bunu dile getirmekte yalnız değilim. Avrupa Birliği, Fransa, Hollanda ve İsveç'in uyuşturucu düzenleme kurumlarından yetkililer, 2008 meta-analizimiz çıktıktan sonra yayınladıkları bir 'düzenleyici özür'de aynı soruyu gündeme getirdiler. 'Bu arka plana karşı' diye yazdılar, 'yeni nesil antidepresan tıbbi ürünlerin neden şimdiye kadar onaylandığı sorulabilir.'31
Bu soruyu yanıtlamak için düzenleyiciler, dosyalarındaki bazı veriler üzerinde kendi meta-analizlerini gerçekleştirdiler. Onların sonuçları bizimkine çok benziyordu. İlaç ve plasebo arasındaki iyileşmede gözlemlenen ortalama farkın Hamilton ölçeğinde sadece iki puan olduğu konusunda anlaştılar ve verileri ayrıca ilaç yanıtının çoğunun plasebo etkisi olarak açıklanabileceğini gösterdi. Yine de, ilaçların plasebolardan daha iyi olduğunu gösterdiklerini, sadece istatistiksel olarak değil, aynı zamanda klinik olarak da savunduklarını iddia ettiler.
Avrupalı düzenleyiciler, Hamilton depresyon ölçeğinde iki puanlık bir farkı klinik olarak anlamlı bir faydaya dönüştürme hilesini nasıl başardılar? Bunu, klinik deney verilerinin analizinde kullandığımızdan farklı bir iyileştirme kriteri kullanarak yaptılar. Antidepresan ve plasebo verilen hastaların semptomlarındaki ortalama iyileşme derecesini analiz etmiştik. Bu, ilaç etkisinin yaygın bir ölçüsüdür ve NICE tarafından klinik etkililik için bir kriter oluşturulmasında kullanılmıştır. Ancak özür dilemelerinde, Avrupalı düzenleyiciler ortalama iyileşme yerine yanıt oranlarını incelediler. Bir 'yanıt oranı', semptomları belirli bir miktarda azalan kişilerin yüzdesidir. Antidepresan ilaç denemelerinde,
Bu ortak yanıt tanımını kullanan Avrupalı düzenleyiciler, plasebo verilen hastaların yalnızca yüzde 33'üne kıyasla, uyuşturucu gruplarındaki kişilerin yüzde 49'unun iyileştiğini bildirdi. Bu iki yüzde arasındaki fark yüzde 16'dır. Düzenleyiciler, bu hastalara plasebo yerine gerçek ilacın verilmesinden fayda gördüklerini savundular; ve bunun klinik olarak anlamlı olduğunu söylediler.
Bu verilere bakmanın iki yolu vardır. Bir yandan, antidepresanların reçete edildiği hastaların yalnızca yüzde 16'sına yardımcı olduğunu belirtiyorlar. İyileşenlerin geri kalanı da bir plaseboda daha iyi olabilirdi. Öte yandan, antidepresanların popülaritesi göz önüne alındığında, yüzde 16'sı birçok insanı temsil ediyor ve bu kadar çok insana yardım edebilecek bir ilacın pazarlanmayı hak ettiği söylenebilir.
Yine de, bu tüm hikayeyi anlatmıyor. Depresyondaki insanların yüzde 16'sının yalnızca gerçek ilaçtan yararlandığı sonucu, aslında sayısal bir el çabukluğuna dayanan bir yanılsamadır - düzenleyicilerin özür dilemelerini yazarken bunun farkında olmadıklarından şüpheleniyorum. Meslektaşım Joanna Moncrieff ve ben tepki oranı yanılsamasının nasıl çalıştığını gösterdik.32 Semptomları yüzde 49 veya daha az azalan kişiler 'yanıt vermeyen' olarak sınıflandırılır ve semptomları yüzde 50 veya daha fazla iyileşenler 'yanıt verenler' olarak sınıflandırılır. Yanılsama, 'cevap vermeyenlerin' hiç iyileşmediği imasında yatmaktadır. Aslında, birçoğu önemli klinik iyileşme yaşadı, öyle ki çok küçük bir artış - 51 puanlık Hamilton depresyon ölçeğinin bir ek noktası kadar küçük - onları yüzde 50 kriterinin üzerine itebilir ve onları 'a dönüştürebilir. yanıt verenler. Bunlar, bir antidepresan verildiğinde 'yanıt veren' ve plasebo verildiğinde 'yanıt vermeyen' olarak sınıflandırılan depresif insanların yüzde 16'sıdır.
Başka bir deyişle, yalnızca gerçek antidepresana 'yanıt veren' insanların küçük bir yüzdesi bile ilaçtan fazla kimyasal fayda görmez. Gelişimlerinin çoğu plasebo etkisi olarak açıklanabilir. Ortalama olarak, ilaç, bu hastaların plaseboda elde edebileceklerinin ötesinde, Hamilton ölçeğinde iki ek gelişme noktası ekler. Bu, onları, klinik 'yanıt verenleri' 'yanıt vermeyenlerden' ayıran keyfi, ancak yaygın olarak kullanılan yüzde 50 kriterine zorlamak için yeterlidir. Artış, ilaçların depresyon üzerinde sahip olduğu küçük bir spesifik etkiden kaynaklanabilir, ancak Bölüm 1'de belirttiğim gibi, aynı zamanda aktif ilacın yan etkilerinin deneyimlenmesinden de gelebilir ve bu da klinik deneydeki hastaların, bunların depresyonda olduğu sonucuna varmasına neden olabilir. plasebo grubu yerine ilaç grubuna atanmış, böylece gelişmiş bir plasebo etkisi üretir. Ancak her iki durumda da etki küçüktür ve klinik önem için geleneksel kriterleri karşılamaz.
Peki ilaçlar neden onaylandı? Bu sorunun asıl cevabı, antidepresan ilaç onayı için kullanılan kriterlerde yatmaktadır. İlaç düzenleyicileri tarafından kullanılan etkinlik kriteri, bir ilacın plasebodan daha iyi olduğunu gösteren iki 'yeterli ve iyi kontrollü' klinik çalışmayı gerektirir. Ama bazı yakalamalar var. İlk yakalama, istatistiksel olarak anlamlı bir etki gösteren ikisini bulmak için yürütülebilecek çalışma sayısında bir sınırlama olmamasıdır. Negatif denemeler sadece sayılmaz. İkinci yakalama, yayınlanan 'özür' bunun değişebileceğini öne sürmesine rağmen, ilaç-plasebo farkının boyutunun - klinik önemi - dikkate alınmamasıdır.
Sitalopramın (Cipramil) FDA onayı, bunun nasıl çalıştığına dair uygun bir örnek sağlar. Yedi plasebo kontrollü etkinlik çalışması yapılmıştır. İkisi, ilaç ve plasebo arasında küçük ama önemli farklılıklar gösterdi. Diğer iki deneme önemli farklılıklar göstermedi, ancak sayılamayacak kadar küçük bulundu. Yeterli ve iyi kontrol edildiği düşünülen diğer üç çalışma da önemli ilaç-plasebo farklılıkları gösteremedi. FDA yeni ilaç uygulama ekibinin lideri, her biri için 'bu çalışmanın olumsuz sonucunun sebeplerinin bilinmediğini' belirtti ve ikisi için de 'önemli bir plasebo yanıtı olduğunu ve bu da tedavinin yapılmasını zorlaştırdığını' ekledi. ilacı plasebodan ayırt edin'. Ekip lideri, bu üç olumsuz denemenin özetinde şunları yazdı:33 Bu değerlendirmeye katılarak, Bölüm Müdürü 'birden fazla yeterli ve iyi kontrollü klinik araştırmadan elde edilen, sitalopramın antidepresan bir etki gösterdiğine dair net kanıtlar olduğu' sonucuna varmıştır.34 Bu, bence, vudu bilimidir. İlaç şirketleri, önemli etkiler gösteren iki tane bulana kadar istedikleri kadar deneme yapabilirler. Olumsuz denemeler basitçe sayılmaz.
İndirimli beş negatif denemeyle bile, sitalopram için ilaç-plasebo farkının boyutu küçüktü. Hamilton ölçeğinde ortalama sadece iki puan, NICE'ın klinik anlamlılık kriteri olarak kullandığı üç puanlık farkın çok altında. FDA gözden geçirenleri, farkın küçük olduğunu kabul etti. Ekip lideri, 'bu farkın klinik önemini değerlendirmek zor olsa da, diğer SSRI'lar ve yakın zamanda onaylanmış diğer antidepresanlar için benzer bulguların, bu diğer ürünlerin onaylarını desteklemek için yeterli kabul edildiğini' yazdı. Böylece sitalopram da onaylandı.
Sitalopramla ilgili FDA notlarını okurken, ilginç bir ifadeyle çarpıldım. Yeni ilaç uygulaması için FDA ekip lideri, yeterli ve iyi kontrol edilen üç negatif denemenin 'aktif kontrol kolları olmadığı için kolayca yorumlanamayacağını' yazdı.35 'Aktif kontrol kolu', yeni ilacın etkilerinin değerlendirilebileceği, daha eski bir ilaç verilen bir grup denektir. Dolayısıyla, bir ilacın plaseboyla karşılaştırıldığı 'iki kollu' denemeler ve yeni bir ilacın hem plasebo hem de eski bir ilaçla karşılaştırıldığı 'üç kollu' denemeler vardır.
Neden daha eski bir ilacı klinik araştırmaya dahil edesiniz? Bunun yeni ilacın daha iyi olup olmadığını görmek için olduğunu düşünebilirsiniz. FDA notunu okuyana kadar bunu varsaymıştım, ancak not beni meraklandırdı. Çalışmada başka bir ilacın olmaması, yeni ilaç ile plasebo arasında bir fark bulmadaki başarısızlığı yorumlamayı neden zorlaştırsın?
Klinik bir araştırmaya ikinci bir ilacı dahil etmenin başka bir nedeni olduğu ortaya çıktı. Depresyon tedavisinde bir ilaç ile diğeri arasında etkililik açısından çok fazla fark olmadığını hatırlayabilirsiniz (bkz. Bölüm 1). Bu nedenle, yeni ilacın daha iyi çalıştığını göstermeye çalışmak muhtemelen işe yaramayacaktır ve klinik denemelerin ne kadar pahalı olduğu ve onlar için denek toplamanın ne kadar zor olduğu düşünüldüğünde, bir ilaç şirketi, aksi takdirde ek bir "kol" eklemek istemez. bu ödendi. Öyleyse neden dahil edelim?
İşte nasıl çalıştığı. Diyelim ki yeni ilaç, çalışmada plasebolardan başarılı bir şekilde daha iyi performans gösteriyor. Bu iyi; ilacın işe yaradığı anlamına gelir. Bu durumda, eski ilaçtan daha etkili olmaması gerçekten önemli değil ve eski ilacın plasebodan daha iyi çalışıp çalışmadığı önemli değil. Ama ya ilaç plasebodan önemli ölçüde daha iyi çalışmıyorsa? Antidepresanlar ve plaseboların karşılaştırıldığı klinik deneylerin yaklaşık yarısında olan budur. Bu durumda, eski ilacın plasebodan daha iyi sonuç alıp almadığına bakabilirsiniz. Olmadıysa, çalışmanın 'tahlil duyarlılığından' yoksun olduğu sonucuna varırsınız. Bir tahlil, bir analiz veya değerlendirmedir. Bu nedenle, bir denemede test duyarlılığı yoksa, ilacın etkinliğini analiz etmek için yeterince duyarlı olmadığı anlamına gelir, ve bu nedenle, çalışma yeni ilaca karşı kanıt olarak sayılmayacaktır. Mantık şu: Eski ilacın işe yaradığını biliyoruz, çünkü zaten onaylanmış. Bu nedenle, bu klinik deney, bunun etkili olduğunu göstermiyorsa, deneyin, farklılıkları tespit etmek için yeterince "hassas" olmaması gerekir. Eski ilacın, onaylanmasına yol açan birçok denemede işe yaramaması önemli değil ve çalışmanın neden yeterince hassas olmadığını açıklamaya, hatta spekülasyon yapmaya gerek yok. Tahlil duyarlılığı, yeni ilaç lehine desteyi yığmanın bir yoludur. Eski ilacın, onaylanmasına yol açan birçok denemede işe yaramaması önemli değil ve çalışmanın neden yeterince hassas olmadığını açıklamaya, hatta spekülasyon yapmaya gerek yok. Tahlil duyarlılığı, yeni ilaç lehine desteyi yığmanın bir yoludur. Eski ilacın, onaylanmasına yol açan birçok denemede işe yaramaması önemli değil ve çalışmanın neden yeterince hassas olmadığını açıklamaya, hatta spekülasyon yapmaya gerek yok. Tahlil duyarlılığı, yeni ilaç lehine desteyi yığmanın bir yoludur.
Test sashay, aşağıdaki kurallarla yazı tura üzerine bahis yapmak gibidir. İki jeton atıyoruz. Birincisi tura gelirse ben kazanırım ve ikinci jeton önemsizdir. İlki tura gelirse, atışın sayılıp sayılmayacağına karar vermeliyiz. Bunu yapmak için ikinci madeni paraya bakıyoruz. Ayrıca tura gelirse, atış sayılmaz ve biz buna beraberlik deriz. Bu kurallarla, zamanın yüzde 50'sini kazanacağım ve zamanın yüzde 25'inde beraberlik olacak. Yalnızca hem ilk jeton tura hem de ikinci tura gelirse kazanırsınız, bu da zamanın yalnızca yüzde 25'inde gerçekleşir. Bu nedenle, oranlar benim lehime ağır bir şekilde yığılmış. Bundan şüpheniz varsa, lütfen iletişime geçin. Seninle gerçek parayla oynamaktan mutlu olacağım. Bir ilacın etkinliğini değerlendirmek için bu standartları kullanmak, onuncu derecede vudu bilimidir.
FDA verilerine ilişkin analizlerimiz, antidepresanların etkileri ile plaseboların etkileri arasında nispeten küçük bir fark olduğunu gösterdi. Gerçekten de, etkiler o kadar küçüktü ki, klinik olarak anlamlı olarak nitelendirilmediler. İlaç şirketleri, ilaçlarının etkilerinin plasebolara kıyasla ne kadar küçük olduğunu biliyordu, FDA ve diğer düzenleyici kurumlar da öyle. Şirketler, verileri ürünleri için daha uygun hale getirmenin çeşitli yollarını buldu ve FDA, olumsuz verilerini gizli tutmalarına yardımcı oldu. Aslında, bazı durumlarda FDA, şirketlere, şirketler bunları açıklamak istediğinde bile, olumsuz verileri gizli tutmaları çağrısında bulundu. Meslektaşlarım ve ben gerçekten yeni bir şey keşfetmemiştik. Biz sadece 'küçük kirli sırrı' ifşa etmiştik. Vahiylerimiz nasıl karşılandı? Bir sonraki bölümde, analizlerimizin yayınlanmasıyla uyandırılan olumlu ve olumsuz yanıtları gözden geçireceğim ve bazı antidepresan ilaç savunucularının eleştirilerine yanıt vereceğim.
Eleştirmenlere Karşı Çıkmak
İlk başta, antidepresan ilaçlara verilen yanıtın plaseboya kıyasla çok küçük olduğunu görünce çok şaşırdım. Medya da bunu yeni ve aydınlatıcı buldu - sadece bir kez değil, üç kez. On yıl önce Guy Sapirstein ve benim yaptığımız yayınlanmış klinik deney verilerinin meta analizi, dünyanın dört bir yanındaki gazetelerde, dergilerde ve televizyon belgesellerinde ve ayrıca dünyanın en iyilerinden biri olan Science'ın haber bölümünde rapor edildi. bilimin tüm dallarını kapsayan bilimsel dergiler. Meslektaşlarım ve benim FDA veri seti üzerinde yaptığımız ilk analiz medyada da geniş yer buldu. Yine de, en son ve en eksiksiz analizimize vereceğimiz tepkiye hazırlıksızdım. 26 Şubat 2008 sabahı uyandım ve bunun The Times'da birinci sayfa haberi olduğunu gördüm., The Guardian , The Independent ve Daily Telegraph . BBC, ITV, Sky News ve Channel 4 ve 5'te bildirildi. ABD, İspanya, Portekiz, Almanya, İtalya, Güney Afrika, Avustralya, Kanada, Çin ve gazetelerde televizyon ve radyo haber programlarına girdi. diğer birçok ülke. Ayrıca bir dizi önde gelen tıbbi ve bilimsel dergide rapor edildi ve tartışıldı. Bir gecede, yumuşak huylu bir üniversite profesöründen bir medya süper yıldızına ya da kime sorduğunuza bağlı olarak süper kötü adama dönüşmüş gibiydim.
2008 meta-analizinin yayınlanmasının medyanın ilgisini çekmesinin yanı sıra pratik etkileri de oldu. 23 Mayıs 2008'de, yayınlanmasından üç ay sonra, Onmedica.com , Birleşik Krallık'ta 490 doktorla ilgili bir anket yayınladı ve bu ankette, onlara analizimizin reçeteleme uygulamaları üzerinde ne gibi bir etkisi olacağını sordu. Neredeyse yarısı (yüzde 44) depresif hastaları için reçete yazma alışkanlıklarını değiştireceklerini ve SSRI'lar yerine alternatif tedavileri düşüneceklerini söyledi.1
Araştırmacıların çalışmalarını bu kadar yaygın davranış değişikliklerine yol açtığını bulmaları sık rastlanan bir durum değildir. Yine de, yüzde 44 rakamı bölünmüş bir görüş ortaya koyuyor. Çoğu doktor reçeteleme uygulamalarını değiştirme niyetinde değildi. Analizimiz, antidepresanların etkinliği ve reçete edilmeleri gereken koşullar hakkında hararetli ve sürekli bir tartışmayı kışkırttı. Bu bölümde, antidepresanların etkinliğine ilişkin veriye dayalı sonuçlarımıza yöneltilen çeşitli eleştirileri ele alıyor ve yanıtlıyorum.
'ANTİDEPRESANLAR KLİNİK UYGULAMADA ÇALIŞIYOR'
Birçok doktor ve hasta meta-analizimize basit bir inançsızlıkla tepki gösterdi. Bristol Üniversitesi Psikofarmakoloji Birimi başkanı David Nutt, 'Antidepresanlar klinik uygulamada işe yarar - herkes onların işe yaradığını bilir' dedi. Başka bir eleştirmen şunları yazdı:
Düzinelerce klinik araştırma artı onlarca yıllık klinik uygulama artı milyonlarca memnun hasta bu kadar yanlış olamaz. Çalışma ne olursa olsun önyargı ne olursa olsun, sağduyu açıkça söylüyor: antidepresanların etkinliğini doğrulayan parçaların toplamı, aksini gösteren kanıtlardan bariz bir şekilde fazla. Bu antidepresanların kullanımı artık dünya çapında tıp camiasında köklü ve köklü bir yere sahiptir, güvenlidir, işe yarar ve bu konuda hiçbir şüphe yoktur.2
Bir bakıma bu eleştirmenler haklı. Klinik deneyimler, antidepresan ilaçlar yazmanın işe yaradığını gösteriyor - ve bizim meta-analizlerimiz de öyle. Analiz ettiğimiz klinik deneylerde antidepresan verilen hastalar önemli, klinik olarak anlamlı bir iyileşme gösterdi. Ancak plasebo verilenler de öyleydi ve ilaç yanıtı ile plasebo yanıtı arasındaki fark büyük değildi. Soru, antidepresanların işe yarayıp yaramadığı değil, neden işe yaradıklarıdır. Hapdaki kimyasalın özellikle depresyonu hedef almasından mı yoksa plasebo etkisinden mi kaynaklanıyor?
Doktorlar hastalarına plaseboları sistematik olarak reçete etmezler. Bu nedenle, reçete ettikleri ilaçların etkilerini plasebolarla karşılaştırmanın hiçbir yolu yoktur. Bir tedavi reçete ettiklerinde ve işe yaradığında, doğal eğilimleri tedaviyi tedaviye bağlamaktır. Ancak tarih boyunca klinik uygulamada işe yaramış binlerce tedavi var. Toz taş işlenmiştir. Kertenkelenin kanı ve timsah gübresi, domuzun dişleri, yunusun cinsel organları ve kurbağa spermi de öyle. Hastalara akla gelebilecek hemen hemen her sindirilebilir - çoğu zaman sindirilemez - madde verildi. "Temizlendiler, kusuldular, zehirlendiler, delindiler, kesildiler, çukurlaştılar, su topladılar, kan verdiler, süzüldüler, ısıtıldılar, donduruldular, terlendiler ve şoka uğradılar",3 ve eğer bu tedaviler onları öldürmediyse daha iyi hale getirmiş olabilirler.
Plasebo etkisinin gücü nedeniyle, inanılan hemen hemen her şey, bazı tıbbi problemler için işe yarıyor gibi görünüyor. Merhum Arthur K. Shapiro'nun tıp tarihini büyük ölçüde plasebo etkisinin tarihi olarak tanımlamasının nedeni budur.4 Klinik deneyimin tek başına belirli bir fiziksel maddenin etkili bir tedavi olup olmadığını bize söyleyememesinin nedeni de budur. İlaçlar pazarlama için onaylanmadan önce ilaç etkinliğini göstermek için plasebo kontrollü denemeler gereklidir.
Sorun şu ki, klinik deneyler bu tedavilerin gerçekten plasebo olduğunu gösterse bile, birçok doktor klinik uygulamada işe yarıyor gibi görünen tedavileri bırakma konusunda son derece isteksizdir. Bu sorun antidepresanlarla sınırlı değildir. Bölüm 5'te göreceğimiz gibi, diğer alanlarda da tıbbi ilerlemeyi yavaşlatan bir sorundur.
KLİNİK UYGULAMAYA KARŞI KLİNİK ÇALIŞMALAR: STAR*D DENEME
Klinik uygulamanın, analiz ettiğimiz klinik deneylerden farklı olmasının birkaç yolu vardır ve bu farklılıklar, bulgularımızı göz ardı etme çabalarında sıklıkla dile getirilir. Bir fark, klinik deneylerdeki hastaların kendilerine bir plasebo verilebileceğini bilmeleridir. Bölüm 1'de anlattığım gibi, kişinin aldığı hapın plasebo olabileceğini bilmek, antidepresan etkisini azaltır.5 Bununla birlikte, bu bilgi aynı zamanda bir plasebonun etkinliğini de azaltır. Plasebolar, insanlar, aldıkları şeyin kesinlikle güçlü bir aktif tedavi olduğuna inanmaya yönlendirildiklerinde, kendilerine bir plasebo alabilecekleri söylendiğinde daha etkilidir.6 Bir kişinin plasebo alabileceğini bilmek, hem plaseboya hem de ilaca verilen yanıtı azaltıyorsa, bu bilginin ilaç-plasebo farkı üzerindeki net etkisi sıfır olmalıdır.
Klinik deneylerle klinik uygulama arasındaki diğer bir fark, analiz ettiğimiz klinik deneylerdeki hastaların her birine yalnızca bir tür tedavi verilmiş olmasıdır. Klinik uygulamada görülen bir hasta belirli bir antidepresana yanıt vermediğinde, psikiyatristler genellikle farklı bir tane reçete eder. Bazen ikinci antidepresan işe yarar. Olmadığında, işe yaradığı bulunana kadar bir üçüncü ve ardından dördüncü ve beşinci reçete edilebilir. Bu uygulamanın arkasındaki örtük mantık, farklı hastaların farklı kimyasal dengesizliklerden muzdarip olmasıdır. Bazı insanlar beyinlerinde nörotransmitter serotonin eksikliği olduğu için depresyonda olabilir; Seçici olarak serotonini hedef alması gereken SSRI'lar onlar için iyi çalışmalıdır. Diğerleri serotoninin yanı sıra norepinefrin de eksik olabilir ve en iyi şekilde bir SNRI tarafından sunulabilir. her iki tip nörotransmitterin kullanılabilirliğini artıran bir ilaç. Yine de diğerleri mükemmel derecede yeterli serotonin seviyelerine sahip olabilir, ancak norepinefrin ve dopaminden yoksun olabilir; bu iki nörotransmitteri hedef alan bupropion gibi bir ilaca ihtiyaçları olacak. Yani doğru hasta için doğru ilacı bulmak gerekiyor. Hekimin görevi, tedaviyi her bir hastanın depresyonuna neden olan belirli kimyasal dengesizliğe göre uyarlamak olduğundan, buna uyarlama hipotezi adını verebiliriz. doğru hasta için doğru ilacı bulmak gerekir. Hekimin görevi, tedaviyi her bir hastanın depresyonuna neden olan belirli kimyasal dengesizliğe göre uyarlamak olduğundan, buna uyarlama hipotezi adını verebiliriz. doğru hasta için doğru ilacı bulmak gerekir. Hekimin görevi, tedaviyi her bir hastanın depresyonuna neden olan belirli kimyasal dengesizliğe göre uyarlamak olduğundan, buna uyarlama hipotezi adını verebiliriz.
Hastaların bazen bir antidepresandan diğerine geçtiğinde düzeldiği gerçeği, genellikle terzilik hipotezinin kanıtı olarak yorumlanır. Ayrıca, klinik deneme kanıtlarının oldukça küçük etkiler göstermesine rağmen, antidepresanların etkili olduğu iddiasına da yol açmaktadır. Herhangi bir klinik deneyde hastalara verilen belirli antidepresan, bazıları için doğru ilaç olabilirken, diğerleri için yanlış ilaç olabilir. Belki de bu yüzden tüm hastalar üzerindeki ortalama etki hesaplandığında ilaç etkileri çok büyük görünmüyor. Klinik olarak gözlemlenen hastaların bir antidepresandan diğerine geçtikten sonra iyileşmesi olgusu, birçok doktora doğru kişi için doğru ilacı bulmanın antidepresan etkinliğinin anahtarı olabileceğini düşündürmektedir.
Farklı bir ilaç reçete edildiğinde hastaların bazen iyileştirdiği klinik deneyim, çok sıra dışı ve geniş çapta müjdelenen bir klinik araştırmadan onay aldı. Çalışma, Depresyondan Kurtulmak için Sıralı Tedavi Alternatifleri - veya STAR*D - denemesi olarak adlandırılıyor.7 Tipik klinik deneylerden ziyade 'gerçek dünya' klinik uygulamalarında olanları daha iyi temsil etmek ve aynı zamanda en iyi koşullarda antidepresanların etkinliğini göstermek için tasarlanmıştır. STAR*D çalışmasına normal klinik araştırmalara dahil edilenden daha geniş bir hasta yelpazesi kabul edildi, plasebo kontrol grubu yoktu ve - en önemlisi mevcut tartışmamız için - ilk ilaçta iyileşmeyen hastalara bir ilaç verildi. farklı tedavi. İkinci bir ilaç verildikten sonra hala depresyonda olanlara üçüncü bir ilaç verildi ve üçüncüye cevap vermeyenlere dördüncü verildi.
Bölüm 2'de belirttiğim gibi, bir klinik araştırmanın sonucunu ölçmenin farklı yolları vardır. Bir yol, hastaların ne kadar iyileştiğini, yani semptomlarının ortalama azalma derecesini incelemektir. Diğer bir yaygın yöntem, hastaların kaçının iyileştiğini analiz etmektir. Çoğu zaman, semptomlarda yüzde 50'lik bir azalma, 'klinik yanıt' denen şeyin bir kriteri olarak kullanılır. Bu yöntemle ilgili bir sorun, klinik yanıt gösteren ağır depresyonlu hastaların çoğunun, klinik denemenin sonunda depresif semptomlarının yarıya indirilmiş olmasına rağmen hala depresif olmalarıdır.8 Bu, 2. Bölüm'de bahsettiğim yanıt oranı yanılsamasının bir parçasıdır. Tedavinin gerçekte olduğundan daha etkili görünmesini sağlar. STAR*D denemesini tasarlayan araştırmacılar çok daha katı bir kriter kullandılar. Remisyonda olan hasta sayısını incelediler, bu da denemenin sonunda artık depresyonda olmadıkları anlamına geliyordu.
Bu çok katı remisyon kriterini kullanan STAR*D araştırmacıları, denemedeki hastaların yüzde 37'sinin kendilerine verilen ilk ilaçla depresyondan kurtulduğunu bildirdi. Tüm hasta grubunun yüzde 19'u ikinci ilaçla, yüzde 6'sı üçüncü ilaçla ve yüzde 5'i dördüncü ilaçla iyileşti. Toplamda, hastaların yüzde 67'si iyileşti. Bununla birlikte, semptomların gerilemesi birçok kişi için sadece geçici olduğu ortaya çıktı - iyileşen hastaların yaklaşık yarısı bir yıl içinde tekrarladı.
Bu, antidepresan tedavinin etkilerinin oldukça kasvetli bir resmidir. En iyi koşullarda -ki çalışmanın değerlendirmek için tasarlandığı şey bu- üç depresif hastadan sadece biri depresyondan kalıcı bir iyileşme gösterdi ve plasebo tedavisi ile iyileşme oranının ne olabileceğine dair bir değerlendirme yapılmadığından, İyileşmelerinin aslında kendilerine verilen ilaçtan kaynaklanıp kaynaklanmadığını bilmenin hiçbir yolu yoktu.
Yine de çalışma, bir antidepresandan diğerine geçmenin bir fark yaratabileceğini gösterdi. Ama öyle mi? STAR*D çalışmasının gerçek önemini anlamak için çok daha eski bir çalışmayı düşünmek faydalı olacaktır.9 1957'de, Oklahoma Üniversitesi Tıp Fakültesi'ndeki bir araştırma ekibi, bir grup gönüllü deneğe ipecac - bulantı ve kusmayı indüklemek için kullanılan bir ilaç verdi. Araştırmacılar, ipecac'ın bu deneklerde gerçekten mide bulantısı ve kusmaya neden olduğunu doğruladıktan sonra, onlara bulantı ve kusmayı önlemek için bir tedavi uyguladılar ve ardından tekrar ipecac izledi. Soru şuydu: tedavi ipekacın neden olduğu bulantı ve kusmayı engeller mi? STAR*D deneyinde olduğu gibi, bu prosedürü farklı ilaçlarla tekrarladılar, bu durumda bir öncekinin işe yarayıp yaramadığına bakılmaksızın ilaçları değiştirdiler. Bunu yedi kez yaptılar ve her seferinde tedavinin bulantı ve kusmayı önlemedeki başarısını ölçtüler.
Oklahoma çalışması, STAR*D çalışmasıyla aynı sonuç modelini gösterdi. Bazı tedaviler bazı hastalar için etkili gibi görünüyordu ve diğer tedaviler diğerleri için etkili görünüyordu. Deneklerin yarısından fazlası ilk tedaviye başarıyla yanıt verdi; Yüzde 17'si ilk tedaviye yanıt vermedi, ikinciye yanıt verdi. Üçüncü tedavi, önceki tedavilere yanıt vermeyen başka bir yüzde 20 için başarılı oldu ve altıncı tedavi denendiğinde, deneklerin yüzde 100'ü bunlardan en az birine başarıyla yanıt verdi.
STAR*D denemesi gibi, bu çalışma da farklı insanların farklı ilaçlara tepki verdiğini ve anahtarın doğru kişi için doğru tedaviyi bulmak olabileceğini gösteriyor gibi görünüyordu - ancak bir yakalama vardı. İlaçların hiçbiri mide bulantısı veya kusma için gerçek tedaviler değildi. Bunun yerine, hepsi plaseboydu.
Oklahoma araştırmasını göz önünde bulundurarak, STAR*D verilerinin anlamını ve doktorlar ilaçları değiştirdiğinde klinik uygulamada neler olduğunu yeniden düşünebiliriz. STAR*D çalışmasının sonuçlarının, antidepresanları değiştirmekle hiçbir ilgisi olmayabilirdi. Bunun yerine, Oklahoma çalışmasının gösterdiği gibi, herhangi bir zamanda ortaya çıkabilen plasebo etkisinden kaynaklanmış olabilirler. Ayrıca başka faktörlerden de kaynaklanmış olabilirler. Depresyondan kurtulma, hastaların yaşamlarındaki değişiklikler nedeniyle veya sadece depresyon düzeylerinin zaman içinde dalgalanma eğiliminde olması nedeniyle gerçekleşmiş olabilir. Ayrıca, bu çeşitli olasılıklar birbirini dışlamaz. Bir hastanın yaşadığı iyileşmenin bir nedeni ve başka bir hastanın iyileşmesinin başka bir nedeni olabilir. Mesele şu ki, Oklahoma deneyinde olduğu gibi plaseboya geçilmiş olsalar veya onlara hiçbir şey verilmemiş olsalar bile hastalar daha iyi olabilirdi. Benzer şekilde, klinik pratikte hastalar ikinci bir antidepresana geçtikten sonra iyileştiğinde, ilaç değişikliği ile ilgisi olmayabilir. Bunun yerine, plasebo etkisi devreye giriyor olabilir - belki de hasta farklı bir tedavinin kullanıldığını bildiği için - ya da depresyonlarının seyrindeki doğal dalgalanmalardan kaynaklanıyor olabilir.
Tedaviyi hastaya göre uyarlama fikri, ilaçları değiştirmenin yararının, depresyona neden olabilecek farklı kimyasal dengesizliklerden kaynaklandığını ima eder. Ancak STAR*D deneyinden elde edilen veriler, Oklahoma çalışmasının sonuçları hesaba katılmadan bile bununla çelişiyor. STAR*D çalışmasında tüm hastalara verilen ilk ilaç bir SSRI idi. SSRI, 'seçici serotonin geri alım inhibitörü' anlamına gelir; bu, ilacın diğer nörotransmitterlerin değil, serotoninin geri alımını engellemesi gerektiği anlamına gelir. Bu işe yaramazsa, hastalara üç farklı antidepresandan biri verildi. Yanıt vermeyen hastalardan bazıları, serotonini bloke etmenin yanı sıra nörotransmitter norepinefrinin geri alımını bloke eden bir ilaç olan bir SNRI'ye geçirildi. Diğerlerine bupropion verildi, Bu, serotonini hiç etkilemez, bunun yerine norepinefrin ve dopaminin geri alımını engeller. Üçüncü bir grup hasta basitçe başka bir SSRI'ya, ilk etapta yanıt vermedikleri aynı ilaç türüne geçirildi.
Yanıt vermeyen hastaları SSRI'dan SNRI'ye geçirmek, bunların yüzde 25'inin iyileşmesini sağladı. Bir SSRI'dan bupropion'a geçiş, hemen hemen aynı remisyon oranını sağladı (yüzde 26). Peki ya farklı bir antidepresan sınıfına geçmeyen, bunun yerine basitçe başka bir SSRI verilen hastalara ne olacak? Bu hastaların yüzde yirmi yedisi de iyileşti - farklı bir ilaç türüne geçilmesiyle elde edilenle neredeyse aynı olan bir remisyon oranı. Başka bir deyişle, iyileşme hızı, hastanın değiştirdiği ilacın türüne bağlı değildi. Bir SSRI'dan diğerine geçmek, tamamen farklı bir antidepresana geçmek kadar etkiliydi. Bir kez daha, kimyasal olarak farklı ilaçlar tarafından üretilen hemen hemen aynı etkilerin tuhaf "tesadüfünü" yaşıyoruz. Bu, kişinin depresyonunu hafifleten şeyin ilacın spesifik kimyasal etkisi olmadığını gösterir. Bunun yerine, sadece tedaviyi değiştirme fikri olabilir.
Meta-analizimize yönelik en yaygın eleştiri, analiz ettiğimiz klinik çalışmaların kusurlu olduğu ve çalışmalar daha iyi tasarlansaydı daha iyi sonuçların bulunacağı iddiasıdır. Eleştirmenler, denemelerin antidepresanların gerçek etkisini göstermek için çok kısa olduğunu söyledi. Onlara katılmak için toplanan insanlar yeterince depresif değildi ya da çok depresifti. Her durumda, genellikle klinik uygulamada görülen hastaları temsil etmiyorlardı.
Bir bütün olarak ele alındığında, bunlar antidepresan savunucuları için oldukça garip eleştiriler gibi görünüyor. Bunlar, ilaçların onaylandığı temel olan denemelerdi. Bu çalışmalarda ciddi bir yanlışlık varsa, o zaman muhtemelen ilaçların ilk etapta onaylanmaması gerekirdi. Ayrıca, çalışmalara ilaç şirketleri sponsor oldu. Şirketlerin çok fazla para yatırdığı ürünlerin gösterdiği faydayı en üst düzeye çıkarmak için tasarlanmaları beklenebilir.
Aslında, ilaç şirketleri tarafından finanse edilen araştırmalar genellikle kendi ürünlerinin olumlu etkilerini ve rakiplerinin ürünleri için daha kötü sonuçları gösterirken, bağımsız olarak desteklenen araştırmalar bu iki uç noktanın ortasında kalan sonuçlar göstermektedir. New York'taki Beth Israel Tıp Merkezi'ndeki bir araştırmacı ekibi, klinik denemelerin sonuçlarını, onlara kimin sponsor olduğunun bir işlevi olarak inceledi. İlaç şirketi araştırmalarının yaklaşık yüzde 75'inin kendi ilaçları için olumlu sonuçlar verdiğini, ancak yalnızca yüzde 25'inin rakip bir şirketin ürünü için olumlu sonuçlar verdiğini buldular. Bir ilaç firmasının sponsor olmadığı çalışmalarda başarı oranı yaklaşık yüzde 50'dir.10 Dolayısıyla, değerlendirdiğimiz endüstri destekli çalışmaların uyuşturucu etkisini hafife alması pek olası görünmüyor. Yine de, bu klinik deneylerin iddia edilen kusurlarına bakmalı ve bunların antidepresanların etkinliğinin hafife alınmasına yol açıp açmadığını görmeliyiz.
Denemeler Çok Kısaydı
Etkinliğin ölçüldüğü klinik deneyler nispeten kısadır. Analiz ettiğimiz denemelerin çoğu yalnızca altı hafta sürdü, ancak bazıları sekiz hafta, birkaçı ise yalnızca dört hafta sürdü. Belki de bu gerçek uyuşturucu etkisini gösterecek kadar uzun değildir.
Antidepresanların ilaç etkilerinin ortaya çıkmasının iki ila üç hafta sürdüğüne ve o zamandan önce görülen herhangi bir iyileşmenin muhtemelen bir plasebo etkisi olacağına inanılıyor. Yine de, dört ila sekiz hafta, bir ilaç etkisinin görülmesi için bolca zaman vermelidir. Ayrıca, antidepresanların terapötik etkilerinin geciktiği inancı klinik deneyime dayanmaktadır ve klinik deney verilerinin yakın tarihli bir meta-analizi bununla çelişmektedir.11 Oxford Üniversitesi, Yale Üniversitesi ve Birmingham Üniversitesi'ndeki araştırmacılar tarafından yürütülen analiz, depresif belirtilerde en büyük düşüşün tedavinin ilk haftasının sonunda meydana geldiğini gösterdi. İyileşme en az altı hafta devam etse de -bir klinik araştırmanın tipik uzunluğu- iyileşme oranı her hafta daha azdı ve denemelerin son birkaç haftasında ilaç ile plasebo arasındaki fark hiç artmadı. Çalışmanın yazarları, kanıtlarının 'antidepresan ilaçlardan tedaviye yanıtın bir gecikme süresine tabi olma olasılığını' dışlıyor gibi göründüğünü yorumladılar. Bu nedenle, klinik denemelerin uzunluğunu olağan dört ila sekiz haftadan fazla uzatmak, ilacın etkisini artırması olası değildir.
Antidepresan savunucuları, uyuşturucu etkisinin gerçek büyüklüğünün ortaya çıkması için daha uzun denemeler gerektirdiğine dair iddialarını desteklemek için 'nüksetmeyi önleme' veya 'durdurma' denemelerinden bahseder. Nüks önleme denemeleri, hastalar ilaç bırakıldığında ne olduğunu değerlendirmek için tasarlanmıştır. Şu şekilde çalışırlar: Aktif ilaca makul ölçüde iyi yanıt veren hastalar ya ilaçta tutulur ya da plaseboya geçilir. Daha sonra nüks oranları karşılaştırılır. Nüks önleme denemeleri, genellikle, hastaları plaseboya geçirmenin, aktif ilacı kullananlara kıyasla daha kötü olmalarına yol açtığını göstermektedir.
Şimdi nüks önleme çalışmalarıyla ilgili bir takım sorunlar var. Birincisi, antidepresanları bırakan birçok kişinin şiddetli vakalarda aylarca sürebilen yoksunluk semptomları yaşamasıdır. Bu yoksunluk belirtilerinden bazıları - örneğin üzüntü, intihar düşünceleri, ağlama nöbetleri, konsantrasyon güçlüğü, sinirlilik, kaygı, ajitasyon ve uykusuzluk - aynı zamanda depresyon belirtileridir.12 Bu yoksunluk belirtileri hem hastaların hem de araştırmacıların hastanın nüksettiğini düşünmesine neden olabilir.
Bir nüksetme ile karıştırılmasına ek olarak, antidepresan yoksunluk belirtileri gerçek bir nüksetmeye neden olabilir. Bir antidepresan tarafından yardım edilen depresif bir hasta olduğunuzu hayal edin. Nüks önleme çalışmasının bir parçası olarak ilaç geri çekilir ve size bir plasebo verilir. Kısa bir süre sonra kendinizi üzgün, depresif, endişeli ve heyecanlı hissetmeye başlarsınız. Bunların hepsi depresyondayken deneyimlediğiniz belirtilerdi. Ayrıca, daha önce hiç hissetmediğiniz bazı yeni belirtiler yaşamaya başlarsınız. Mideniz bulanıyor, başınız dönüyor, görüşünüz bulanıklaşıyor ve kaslarınız seğiriyor. Bunların hepsinin antidepresan yoksunluğunun belirtileri olduğunu bilmeden, nüksettiğinizi ve ilaca başlamadan önceki durumunuzdan daha da kötüleştiğinizi düşünebilirsiniz.
Nüks önleme denemeleriyle ilgili ikinci bir sorun, antidepresan kullanımının insanları nüksetmeye karşı daha savunmasız hale getirebileceğini öne süren araştırmalarla ilgilidir. Antidepresanlarla tedavi edilen hastalar, ilaçsız tedavi gören iyileşmiş hastalarda gösterilmeyen, nüksetmeye karşı belirli bir hassasiyet gösterir.13 Dolayısıyla, nüks önleme denemelerinde yaşanan nüksler, ilk etapta ilacın neden olduğu biyolojik bir savunmasızlıktan kaynaklanıyor olabilir. Bir sonraki bölümde, depresyonun beyindeki kimyasal bir dengesizliğin neden olduğu bir hastalık olduğu efsanesinin arkasındaki kanıtları gözden geçireceğim, ayrıca antidepresanların insanları nüksetmeye karşı daha savunmasız hale getirebileceğini gösteren çalışmaları daha ayrıntılı olarak tartışacağım.
Son olarak, bu kitabın başlarında klinik ilaç denemeleri hakkında dile getirdiğim endişelerden biri, yan etkilerdeki farklılıkların, hastaların ilaç grubuna mı yoksa plasebo grubuna mı alındıklarını anlamalarına yardımcı olabileceğidir. Bu sorun özellikle nüksetmeyi önleme denemelerinde belirgindir. Bu çalışmalardan birinde denek olmayı kabul ettiğinizi düşünün. Daha kısa etkililik denemesinde bulundunuz ve aktif ilaç durumunda olduğunuz söylendi. İlaç etkisini yaşadınız ve aktif ilacın ürettiği bazı yan etkileri de yaşadınız. Şimdi size aktif ilaca devam edebileceğiniz veya bir plaseboya geçebileceğiniz söylendi. Plaseboya geçseydiniz, en azından bir miktar fark tespit edebilmeniz mümkün değil mi? yan etkilerde sadece bir fark olsa bile? Çift kör için çok fazla! Bu çalışmalarda nüksetmelerine neden olan şey, ilacın kesilmesinden ziyade, hastaların ilacın bırakıldığını bilmeleri olabilir.
Çoğu etkinlik denemesinin nispeten kısa olmasının bir nedeni vardır. Zaman geçtikçe, hastalar ya ilaç yeterince iyi çalışmadığı için ya da yan etkiler nedeniyle bu ilaçları bırakma eğilimindedir. Çok fazla hasta bir denemeyi bıraktığında, çalışmanın tehlikeye girdiği kabul edilir ve geçerliliği sorgulanır. Yani kısa süreli denemeler normdur.14
Bununla birlikte, bazı uzun vadeli etkinlik denemeleri yapılmıştır. Bu 'devam' çalışmaları, bazı çok önemli yönlerden, nüksetmeyi önleme veya devam ettirme denemelerinden farklıdır. Devam denemeleri sadece aktif ilaca yanıt veren hastalara bakmak yerine, plaseboya yanıt veren hastalara da bakar. İlaçta iyileşenler ilaçta tutulur ve plaseboda iyileşenler plaseboda tutulur. Hiç kimse ilaçtan plaseboya veya plasebodan ilaca geçilmediğinden, devam denemelerindeki hastaların hangilerinin verildiğini anlamaları daha az olasıdır.
2002 yılında, prestijli Journal of the American Medical Association , SSRI Seroxat'ı plasebo ile St John's wort'u karşılaştıran altı aylık bir klinik çalışma yayınladı. hafif ila orta derecede depresyon tedavisi için kayıtlı madde.15 Çalışmanın ilk kısmı, sekiz hafta süren kısa süreli bir etkinlik denemesiydi. İyileşenlerden, kendilerine verilen tedaviyi 18 hafta daha sürdürmeleri istendi ve toplam tedavi süresi altı aya çıkarıldı. Bu kesinlikle ilaç ve plasebo arasındaki farkı gösterecek kadar uzun olmalıdır - eğer varsa.
İlk sekiz haftanın sonunda hiçbir grup arasında anlamlı bir fark yoktu. Her üç gruptaki hastalar, kendilerine SSRI, bitkisel ilaç veya plasebo verilip verilmediğine bakılmaksızın önemli ölçüde iyileşmiştir. Altı ayın sonunda gruplar arasında hala bir fark yoktu. Aktif ilacı iyileştirenler iyileşmelerini sürdürdüler, ancak plaseboda iyileşenler de öyle. Aslında, tüm çalışma boyunca sadece bir hasta nüks etti ve bu, kendisine bitkisel ilaç verilen bir hastaydı.
Altı ayın yeterince uzun olmayabileceğini düşünüyorsanız, iki farklı antidepresan (Seroxat ve imipramin) ile plaseboyu karşılaştıran bir yıl süren endüstri destekli bir devam denemesinde benzer sonuçların gösterildiğine dikkat edin. Bu çalışmada, ilk altı haftalık deneme sırasında antidepresanlardan herhangi birine veya plaseboya yanıt veren hastalar bir yıl daha tedavilerinde tutuldu. Her üç gruptaki hastalar iyileşmelerini sürdürdüler. Aslında, bir yıllık sürenin sonunda, plasebo ile tedavi edilenler en az depresyondaydı, ancak gruplar arasındaki farklar küçüktü ve kolaylıkla şansa bağlı olabilirdi.16
Bu devam denemeleri, nüksetmeyi önleme denemelerinin anlattığından çok farklı bir hikaye anlatıyor. Klinik deneme daha uzun bir süreye yayıldığında bile antidepresan ve plasebo arasında çok az fark olduğunu gösteriyorlar. Yayınlanan sekiz devam denemesinde, plasebo alan hastaların yüzde 79'u ve aktif ilaç kullanan hastaların yüzde 93'ü tedavi süresi boyunca iyi durumda kaldı. Bu uzun süreli çalışmalarda, plasebo tedavisi, ilaç tedavisi kadar yüzde 95 etkiliydi. Bu denemelerin bir meta-analizinin yazarları, "depresyondaki plasebo tepkisinin kısa ömürlü olduğuna dair yaygın olarak kabul edilen ve muhtemelen hatalı olan inancın, büyük ölçüde sezgiye ve belki de hüsnükuruntuya dayandığı" sonucuna varmıştır.17
NICE, depresyon tedavisi için kılavuzlarını hazırlarken, uzun süreli çalışmalarda ilaç ve plasebo arasında çok az fark olduğu sonucuna da ulaştı. Kısa vadeli denemeleri analiz etmenin yanı sıra, daha uzun süren yayınlanmış çalışmaların ayrı bir analizini yaptılar. 'Sekiz hafta veya daha uzun süren denemelerde, bunu düşündüren kanıtlar olduğu' sonucuna vardılar. . . depresyon semptomlarını azaltmada plaseboya göre SSRI'ları destekleyen istatistiksel olarak anlamlı bir fark. . . ancak bu farkın boyutunun klinik öneme sahip olması olası değildir'.18
Uzun vadeli etkinlik denemelerinin iki meta-analizi, çoğu meta-analiz gibi daha önce yayınlanmış verilerle sınırlıydı. Bununla birlikte, ilaç ve plasebo arasındaki farklar klinik olarak önemsizdi. Sadece ilaç endüstrisinin sponsor olduğu bazı yayınlanmamış uzun vadeli denemeler olup olmadığını ve eğer öyleyse, sonuçların ne olduğunu merak edebiliriz. Oldukça emin olabileceğimiz bir şey var. Yayınlanmamış denemeler, bulundukları yerde, yayınlanan denemelerden daha iyi sonuçlar göstermezler. Bundan emin olabiliriz çünkü ilaç şirketleri başarılı çalışmalarını çoğu kez defalarca yayınlar. Basılmamış kalanlar başarısız denemelerdir.
Yayınlananların olumlu sonuçlar veren denemeler olduğu gerçeği, FDA verilerinin ilk analizimizi takip eden ve FDA'nın ulaştığı sonuçları bu sonuçlarla karşılaştıran Oregon Sağlık ve Bilim Üniversitesi'ndeki bir grup araştırmacı tarafından en ikna edici şekilde gösterildi. ilaç şirketleri tarafından dergi makalelerinde rapor edilmiştir. FDA'nın olumlu sonuç verdiğini düşündüğü 38 ilaç şirketi klinik çalışmasından biri hariç tümü yayınlandı. Aynı belgelerde FDA, diğer 36 denemeyi olumsuz veya şüpheli sonuçlara sahip olarak tanımladı. Bu olumsuz denemelerin çoğu hiç yayınlanmadı ve yayınlanan birkaç tanesinin çoğu, dergi makalelerinde olumlu sonuçlar gösteriyor olarak tanımlandı - FDA'nın yayınlamadığı sonucuna varmasına rağmen.19
Denekler Yeterince Depresyonda Değildi
FDA verilerine ilişkin en son analizimize yönelik en şaşırtıcı eleştirilerden biri, bu denemelerdeki hastaların güçlü bir ilaç etkisi gösterecek kadar depresyonda olmamasıdır. Eleştirmenler, antidepresanların hafif depresif hastalarda etkili olmadığını, ancak şiddetli depresyonda olanlar için etkili olduklarını belirtti. Bu eleştiri şaşırtıcıdır, çünkü makalemizin bütün amacı, antidepresanların etkilerinin, hastaların başlangıçta ne kadar şiddetli depresyonda olduklarına ne ölçüde bağlı olabileceğini analiz etmekti. Bulduğumuz şey, denemelerin biri dışında hepsinin, Amerikan Psikiyatri Birliği ve NICE tarafından kullanılan en şiddetli depresyon kategorisi olan çok şiddetli depresyonda olarak sınıflandırılan hastaları içerdiğiydi. Öyleyse, denemelerdeki hastaların güçlü bir ilaç etkisi gösterecek kadar depresyonda olmadıkları endişesinin temeli nedir?
Bu soruya verilen en yaygın yanıt, araştırmacıların verileri değiştirmesidir - hastaların depresyon düzeylerini değerlendiren doktorların, onları gerçekte olduğundan daha depresif olarak değerlendirdiği ve böylece araştırmaya katılmaya hak kazandıklarıdır. Klinik araştırma için yeterli hasta bulmak zor olabilir ve doktorlara kaydettikleri her hasta için ödeme yapılabilir. Bu nedenle, mümkün olduğu kadar çok hastayı kalifiye etmek için önemli bir baskı altında olabilirler.
Verileri aldatmak çok ciddi bir suçlamadır. Eğer bu doğruysa, o zaman ilaç tedavisine verilen gerçek yanıt, klinik deneylerin gösterdiğinden bile daha azdır (tabii, araştırmacılar aynı zamanda araştırma sonunda hastaları daha depresif olarak değerlendirmedikçe - ama bunu neden yapsınlar? ). Doktorların klinik deney verilerini tahrif ettiği suçlamasını ne kadar ciddiye almalıyız? Araştırmacıların verileri karıştırmış olma olasılığını değerlendirmenin bir yolu, bu suçlamayı dengeleyenin kim olduğunu düşünmek olabilir. Bu kaynaklardan biri, USA Today'den bir muhabirle yaptığı röportajda alıntılanan FDA İlaç Değerlendirme ve Araştırma Merkezi Direktörü Dr Janet Woodcock, "hastalar başlangıçta olduğundan daha fazla hasta olarak değerlendirilebilir, çünkü doktorlar onları ilaç denemelerine sokmak için çok hevesliler.'20
Dr Woodcock, "Biz [FDA] bu ilaçların piyasaya sürmeden önce çalıştığından emin oluyoruz" demeye devam etti, ancak klinik deneylerdeki doktorların verileri kasıtlı olarak çarpıttığı yönündeki suçlaması bu iddiayı baltalıyor. Doktorlar bir denemenin başında verileri tahrif etmek için baskı altındaysalar, antidepresanı aldıktan sonra hastaların daha az hasta görünmesini sağlamak için denemenin sonunda da aynı şekilde tahrif etmek için aynı baskı altında olmazlar mı? Tabii ki, denemeler çift kördür, bu yüzden değerlendiriciler hangi hastalara daha düşük puan verilmesi gerektiğini nasıl bilecek? Gördüğümüz gibi çoğu doktor hangi hastaların ilaç grubunda, hangilerinin plasebo grubunda olduğunu anlayabiliyor.21 böylece sonuç verilerini uydurma görevi o kadar da zor olmayacaktı. Bu denemeler, ilaç onayının temelidir. Veriler herhangi bir şekilde çarpıtılmışsa, ilaç onay sürecinde ciddi bir yanlışlık vardır.
Neyse ki, bu klinik deneylerin, ilk verileri tahrif etme suçlamasını, aksi takdirde olabileceğinden biraz daha az sorunlu hale getiren metodolojik bir özelliği var - tabii ki sadece bunlar uydurulmuş veriler olduğu sürece. Analiz ettiğimiz tüm deneyler, plasebo "sıkışma" veya "yıkanma" aşaması olarak adlandırılan aşamaya sahipti. Bunun çalışma şekli aşağıdaki gibidir. İnsanlar araştırmaya dahil edilmek üzere değerlendirildikten sonra, hepsine bir veya iki hafta boyunca plasebo verilir. Bu alıştırma döneminden sonra hastalar yeniden değerlendirilir ve iyileşen herkes araştırmadan çıkarılır. Analizlerimizde kullandığımız temel şiddet puanları, plasebo alıştırma döneminden sonra alınanlardır; bunlar doktorların hastaların tedavisinin en başında yaptığı depresyon derecelendirmeleri değildi.
Tabii ki, doktorlar şiddet sınıflandırmamızı temel aldığımız temel puanları çarpıttıysa, hastaların depresyon düzeylerine ilişkin ikinci derecelendirmelerini de değiştirmiş olabilirler. Hastaları ilk etapta kaydettirmek için ilk verileri, ardından plasebo alıştırma döneminden sonra onları denemede tutmak için ikinci kez karıştırmış olabilirler. Ancak bu, verileri karıştırma sorumluluğunu daha da rahatsız edici hale getiriyor. Veriler kasıtlı olarak en az iki kez - önce kayıt sırasında ve sonra tekrar başlangıçta - çarpıtıldıysa, o zaman denemenin sonunda yapılan sonuç değerlendirmelerine nasıl güvenebiliriz?
Plasebo alıştırma döneminin kendisi klinik deney verilerini çarpıtabilir, ancak meta-analizlerimizi eleştirenlerin iddia ettiği yönde değil. Araştırılmakta olan ilaca plasebo yanıtı gösteren hastalardan kurtularak, alıştırma, ilaçların gerçekte olduğundan daha etkili görünmesini sağlamalıdır. Bu, klinik deneme metodolojisinde, denemeleri ilaç lehine ve plaseboya karşı önyargılı kılan potansiyel bir kusurdur. Aynı zamanda etik olarak sorgulanabilir bir uygulamadır.22 Hastalara bir süreliğine kesinlikle plaseboya tabi tutulacakları söylenmediği gibi, çalışmanın sonundaki bilgilendirmede de kendilerine söylenmiyor. Yani plasebo alıştırması, bilgilendirilmiş onam şartının ihlalidir.
Kanada, Winnipeg'deki St Boniface General Hospital'daki Sandra Lee ve meslektaşları, bir plasebo alıştırma dönemi dahil etmenin ve denemeden iyileşen hastaları hariç tutmanın etkisini analiz ettiler. Plasebo alıştırmaları daha büyük ilaç etkileri üretme eğiliminde olsa da, fark istatistiksel olarak anlamlı değildi. Sorunun bir kısmı, alıştırma aşaması olmayan nispeten az sayıda çalışmanın olmasıydı. Bu, bir farkın istatistiksel anlamlılığa ulaşmasını çok zorlaştırır. Yazarlar, "bilimsel bir bakış açısından, plaseboya yanıt verenleri ortadan kaldırmak için plasebo alıştırma aşamasını kullanmak için hiçbir neden olmadığı, çünkü zaman ve çaba açısından maliyetli olduğu" sonucuna varmışlardır. Ancak plasebo alıştırma dönemleri kullanma uygulamasının devam edeceğini de tahmin ettiler, çünkü aslında daha büyük ilaç etkileri üretiyor gibi görünüyorlar.23
Denekler Çok Depresifti
Bazı eleştirmenler, değerlendirdiğimiz klinik araştırmalardaki hastaların yeterince depresif olmadığından şikayet ederken, diğerleri çok depresif olduklarını iddia etti. Örneğin, Nature Reviews Drug Discovery'deki bir başyazı , 'analiz edilen bir çalışma dışında, ortalama başlangıç depresyon puanları "çok şiddetli" aralıkta olan ve ekstrapolasyonların gücünü sınırlayan grupları içerdiğinden" şikayet etti.24 Şüpheleri, antidepresanların ağır depresif hastalarda daha etkili olduğu, hafif depresif veya çok şiddetli depresif gruplarda daha az etkili olduğu ve daha sonra en aşırı depresif hastalarda tekrar daha etkili hale geldiği yönündedir.
Bu oldukça labirent bir olasılık. Bu, Loch Ness canavarının, gördüğünüz çizimlerde suyun üstünde ve altında yükselen ve alçalan yılan gibi gövdesi gibi, antidepresanların etkilerinin, duruma bağlı olarak klinik anlamlılık eşiğinin altına ve üstüne yükselip düşebileceğini öne sürüyor. kişi başlangıçta ne kadar şiddetli depresyondaydı.
Bölüm 2'de, ilaç şirketlerinin kendilerine sunduğu antidepresan verilerinin Avrupalı uyuşturucu düzenleyicileri tarafından yapılan bir analizini anlattım.25 Analizleri, Nature Reviews Drug Discovery editörleri tarafından dile getirilen endişenintemelsizdi. Düzenleyici kurum verileri, şiddetli depresif hastaların denemelerinin yanı sıra orta derecede depresif ve çok şiddetli depresif hastalarla yapılan denemeleri içeriyordu ve yayınlanmamış ve yayınlanmış denemeleri içerdiğinden, ciddi depresif hastaların olup olmadığı sorusunu cevaplamak için mükemmel bir şekilde uygundu. az ya da çok depresif olanlardan daha duyarlıdır. Bir önceki bölümde açıkladığım gibi, onların çalışması, plaseboya kıyasla antidepresan ilaçlar için nispeten küçük ama istatistiksel olarak anlamlı bir fayda gösterdi, bu tam olarak meta-analizlerimizde vardığımız sonuçtu. Eldeki konu için daha da önemlisi, Avrupalı düzenleyiciler, antidepresan ilaçlara verilen tepkilerin depresyonun şiddetiyle bağlantılı olduğuna dair hiçbir kanıt bulamadılar.
Hastalar Temsili Değildi
Birçok hasta klinik deneylerin dışında tutulmuştur. Meta-analizimizin eleştirmenleri, antidepresanların bu hastalarda klinik deneylerde çalışılanlardan daha iyi çalışabileceğini öne sürdüler. Bu endişenin ne kadar makul olduğunu görelim.
Hastaları klinik araştırmalardan hariç tutmanın ana nedenlerinden biri, ilaç ve plasebo arasındaki farkları bulmayı kolaylaştırmaktır.26 Bazı hastaların deneylerden çıkarılmasının bu amacı gerçekleştirmeye yardımcı olabileceği iki yol vardır. Biri, bir plaseboya yanıt verme olasılığı en yüksek olanları ortadan kaldırmaktır. Bu amaca ulaşmak için, hastalar kısa bir süre depresyona girmişlerse, hafif derecede depresyona girmişlerse veya plasebo alıştırma evresi sırasında plasebo tedavisine yanıt verirlerse klinik deneylerden çıkarılırlar.
Hastaları klinik deneylerden dışlamanın ilaç-plasebo farklılıklarını büyütmesinin ikinci yolu, aktif ilaca yeterince iyi yanıt verme olasılığı düşük olan hastalardan kurtulmaktır. Bu nedenle, çok uzun süredir depresyonda olan, önceki tedavilere yanıt vermeyen, alkol veya diğer ilaçları kötüye kullanan veya depresyonun yanı sıra aynı zamanda bir anksiyete veya kişilik bozukluğu veya depresyondan muzdarip olan hastaları çalışma dışı bırakmanın nedeni budur. çeşitli tıbbi bozukluklar. Bu özelliklere sahip hastalar ilaç tedavisine diğerleri kadar iyi yanıt vermiyor gibi görünmektedir. Klinik deneylerde kullanılan dışlama kriterleri, klinik uygulamada daha geniş depresif hasta popülasyonunda antidepresanların ne kadar iyi çalıştığını tam olarak bilmeyi zorlaştırır, ancak bir önyargı varsa, plasebodan ziyade ilaçları tercih eder,
Meslektaşlarım ve benim analiz ettiklerim de dahil olmak üzere çoğu klinik araştırma, çoğu reklamlarla araştırmaya katılan gönüllüler üzerinde yürütülüyor. Belki de bu depresif insanlar, klinik uygulamada görülen hastalar kadar antidepresanlara duyarlı değildir. Daha önce tarif ettiğim STAR*D denemesi, özellikle klinik uygulamada tipik olarak görülen hasta türleri üzerindeki antidepresanların etkisini değerlendirmek için tasarlandı. Bu denemedeki hastaların hiçbiri reklam yoluyla işe alınmadı. Bunun yerine, hepsi aile hekimliğinde veya psikiyatrik ayakta tedavi tesislerinde depresyon tedavisi arayan hastalardı. Ayrıca, olağan dışlama kriterleri gevşetildi, böylece daha geniş bir hasta yelpazesi değerlendirildi. Deneme, daha önce antidepresanları denemiş ancak bunlara yanıt vermeyen hastaları hariç tuttu.
İlaç şirketi denemelerine yönelik analizlerimizin eleştirmenleri haklıysa, STAR*D denemesi, klinik denemelerde tipik olarak bildirilenden daha büyük bir ilaç tepkisi göstermiş olmalıydı. Aslında, olmadı.27 Bunun yerine, meslektaşlarım ve benim analiz ettiğimiz gibi plasebo kontrollü klinik çalışmalarda bildirilenlere çok benzer remisyon ve yanıt oranları gösterdi. STAR*D çalışmasının bir plasebo kontrol grubu içermemesine rağmen bu, antidepresan tedaviye yanıtı arttırdığı gösterilen bir özelliktir.28 Hiç değilse, meslektaşlarım ve benim analiz ettiğim klinik deneyler, daha temsili bir hasta grubuyla yapılan deneylerden daha iyi sonuçlar verdi.
Kanıtın Yükü
Denemelerin kusurlu olduğunu iddia eden analizlerimizi eleştirenler, örtük olarak antidepresan ilaçların işe yaramadığını kanıtlamanın benim görevim olduğunu varsayıyorlar. Ama ispat külfeti nerede yatıyor? Bu bölümün başlarında, yüzyıllar boyunca tıbbi olarak kullanılan maddelerden birkaçını listeledim. Diğerleri arasında kokuşmuş et, sinek lekeleri, insan teri, solucanlar, örümcekler, kürkler ve tüyler bulunur. Bu tedaviler geçmişte en azından doktorların ve hastalarının kendilerine güvenmeleri için yeterince işe yarıyor gibiydi ve klinik deneylerde test edilmedikleri için işe yaramadıklarını kanıtlayamayız. Bu yüzden belki de uygun denemeler etkisiz olduklarını kanıtlayana kadar onları kullanmaya geri dönmeliyiz. Sonuçta, bu bölümün başında alıntıladığım meta-analizimizin eleştirmeninin belirttiği gibi,29
Mesele şu ki, tıp pratiği, yokluğuna değil, ampirik kanıtlara dayanmalıdır. Antidepresanların işe yaramadığını kanıtlamak zorunda değilim. Bunun yerine, işe yaradıklarını kanıtlamak ilaç şirketlerinin işidir. Denemeler kusurluysa, çoğu hasta için antidepresan ve plasebo arasında klinik olarak anlamlı farklar belirlenmemiştir. Denemeler kusurlu değilse, veriler 'çoğu hasta için antidepresan ve plasebo arasındaki klinik olarak anlamlı farkların belirlenmediğini' gösterir (önceki cümleden alıntılanmıştır). Her iki durumda da, antidepresan ilaçların etkinliğini kanıtlama amacına ulaşılamamıştır.
Ayrıca, antidepresanların plasebolardan istatistiksel olarak daha iyi olduğunu göstermek yeterli değildir. İlaçların pazarlanması ve hastaların yan etkilerine ve diğer risklere maruz kalması için plaseboya göre yararının klinik olarak önemli olduğunun gösterilmesi gerekir. FDA'dan aldığım dosyalarda, ajans yetkilileri, onayladıkları ilaçlar için klinik olarak önemli bir fayda göstermediklerini kabul ettiler, bunun yerine ilaçların etkinliğine dair 'prensipte kanıt' gösterdiklerini söylediler. Prensipte kanıtlamanın anlamı, fark yok denecek kadar az olsa bile, ilaçların istatistiksel olarak plasebolardan daha üstün olduğudur. FDA Nörofarmakolojik İlaç Ürünleri Bölümü Direktörü Cipramil'i (ABD'de Celexa) onaylarken durumu şu şekilde özetledi:
Etkinin boyutu ve daha da önemlisi, bu etkinin klinik değeri, en azından yürütülen deney türünde geçerli bir şekilde ölçülebilecek bir şey değildir. Buna göre, antidepresan etkinliğine ilişkin diğer tüm değerlendirmelerde olduğu gibi, mevcut davadaki önemli kanıtlar, prensipte bir ürünün etkinliğinin kanıtıdır.
Ve Psikiyatrik İlaç Ürünleri Takım Lideri, "Bu farklılığın klinik önemini değerlendirmek zor olsa da, diğer SSRI'lar ve yakın zamanda onaylanmış diğer antidepresanlar için benzer bulguların, bu diğer ürünlerin onaylarını desteklemek için yeterli olduğu düşünülmüştür" yorumunu yaptı. Başka bir deyişle, bir antidepresan ilacın 'klinik değeri' FDA'nın onu onaylama kriterlerinin bir parçası değildir.
Ancak FDA'ya sunulan klinik deney verileri, prensip kanıtı bile oluşturuyor mu? FDA'ya sunulan denemelerde ilaç ve plasebo arasında bulunan oldukça küçük farklılıkların, algılanan yan etkiler temelinde körlüğün kırılmasından kaynaklanabileceğini hatırlayın. Gerçek bir ilaç etkisinden ziyade gelişmiş bir plasebo etkisinin kanıtı olabilir. Bölüm 1'de belirttiğim gibi, yan etkiler hesaba katıldığında, SSRI ve plasebo arasındaki fark istatistiksel olarak bile önemli değildir.30
FDA onaylarken bir antidepresanın klinik değerini dikkate almasa da, NICE klinik kılavuzlarını hazırlarken klinik önemi dikkate almıştır. Daha yakın zamanlarda, Avrupalı düzenleyiciler, en son meta-analizimizin yayınlanmasını takiben 'özürlerinde', ilaç onayında klinik uygunluğun dikkate alınması gerektiğini kabul ettiler ve - bence başarısız bir şekilde - verilerin gösterdiğini geriye dönük olarak göstermeye çalıştılar. klinik ve istatistiksel olarak anlamlıdır. Bu hoş bir değişiklik ve resmi politika olarak benimseneceğini umduğum bir değişiklik.
SONRAKİ DENEMELER FARKLI SONUÇLAR GÖSTERİYOR
Genel olarak, ilaç şirketleri, verileri üzerinde yaptığımız çeşitli analizlere makul ölçüde iyi tepki verdi. Aslında iki şirket beni kısa danışmalar için tuttu. Bulgularımıza hiç şaşırmadılar - bunu baştan beri biliyorlardı ve tüm bu yaygaranın ne hakkında olduğunu merak ettiler. Aslında beni işe almalarının nedeni plasebo etkisinin çok güçlü olmasıydı. İlaç etkilerini göstermeyi zor buluyorlardı ve plasebo tedavisine yanıt vermesi muhtemel olan kişileri önceden belirlemenin bir yolunu bulmayı umuyorlardı. Bunu başarabilirlerse, 'plaseboya yanıt verenleri' klinik deneylerin dışında tutabilirler ve bu kişiler hariç tutulduğunda bir ilaç etkisi göstermek daha kolay olabilir.
Seroxat'ın üreticisi GlaxoSmithKline (GSK), meta-analizimiz hakkında kamuoyuna yorum yapan tek ilaç şirketi gibi görünüyor.31 Kendimizi, 16 Seroxat denemesini içeren FDA'ya sunulan verileri analiz etmekle sınırladık. 170'den fazla deneme yaptılar, dediler; bu yüzden analiz ettiğimiz 16 deneme, yaptıkları çalışmaların sadece küçük bir kısmıydı.
Bölüm 2'de açıkladığım gibi, GSK'nın bazı olumsuz klinik araştırma verilerini saklamakla suçlandığı bir davanın ardından, şirketin Seroxat'la ilgili tüm çalışmalarının sonuçlarını bildiren bir web sitesi tutması istendi. GSK'nın internet sitesine koyduğu çalışmaları inceledim. Çoğunun plasebo kontrol grupları yoktur. SSRI'ların depresyon tedavisi için bir plasebodan çok daha iyi olup olmadığı tartışmasıyla ilgisizdirler. Ancak GSK web sitesi ayrıca bazı plasebo kontrollü 'pazarlama sonrası' çalışmaları, yani FDA'nın Paxil'i onaylamasından sonra yürütülen çalışmaları (ABD'de Seroxat olarak adlandırılır) ortaya koymaktadır. Analizimiz FDA veri seti ile sınırlı olduğundan, bu sonraki çalışmaları dahil etmedik. Farklı bir hikaye mi anlatıyorlar?
Tesadüfen, bir Dünya Sağlık Örgütü (WHO) merkezindeki araştırmacılar, İtalya'daki Verona Üniversitesi ve Japonya'daki Nagoya Şehir Üniversitesi, GSK'nın web sitesinde tüm plasebo kontrollü antidepresan denemelerini zaten analiz etmiş ve sonuçlarını hemen hemen aynı yerde yayınlamıştı. FDA verilerinin analizini yayınladığımız zaman. FDA'ya gönderilen 16'sı da dahil olmak üzere, majör depresyon tedavisi için Seroxat'ın 40 plasebo kontrollü çalışmasını buldular. Bu 40 çalışmanın analizinin sonuçları, FDA'ya gönderilen çalışmalara ilişkin analizimizin sonuçlarıyla neredeyse aynıydı. Plaseboların majör depresyon tedavisinde antidepresanlar kadar yüzde 82 etkili olduğunu bulduk. GSK'nın internet sitesinde yer alan pazarlama sonrası çalışmaları içeren sonraki çalışmada,32
YAĞ VE SU VEYA SİLAHLAR VE BIÇAKLAR MI?
Bir ihtimal daha var. Genel varsayım, bir ilacın etkisinin plasebo etkisine katkıda bulunduğudur, böylece hastaların yaşadığı toplam iyileşme, plasebo etkisine ek olarak ilaç etkisidir. Bu varsayım, ilaç etkisinin ilaca verilen yanıt ile plaseboya verilen yanıt arasındaki fark olarak değerlendirildiği plasebo kontrollü klinik çalışmaların tasarımında örtük olarak bulunur. Harvard Üniversitesi ve London School of Economics'te bilim tarihçisi olan Anne Harrington, buna petrol ve su hipotezi diyor.
Ancak ilaç etkileri ve plasebo etkileri yağ ve su gibi katkı maddesi olmayabilir.33 Bağımsız olabilirler, böylece hiçbir plasebo etkisi olmasa bile yanıt aynı olurdu. Uyuşturucu ve plasebo, petrol ve su gibi olmak yerine, silah ve bıçak gibi olabilir. Birini vurmak, kurbanı vurup bıçaklamak kadar ölü bırakır ve birini bıçaklamanın onu vurmak kadar ölü bırakması, ateş etmenin etkisiz olduğu anlamına gelmez. Benzer şekilde, ilaç ve plasebo arasındaki farkın küçük boyutuna rağmen, antidepresanların etkilerinin gerçek ve büyük olması mümkündür. Belki de depresyon hastaları, ilaç kendilerine bilmeden verilse bile, antidepresan verildiğinde iyileşirdi. Başka bir deyişle, antidepresan ilaca verilen yanıt, klinik deneylerde plasebo etkisiyle maskelenen gerçek bir ilaç etkisi olabilir.
Sağlıklı gönüllülerle yapılan bir dizi çalışma, çeşitli ilaç ve plasebo etkilerinin katkı maddesi olup olmadığını test etti. Bu çalışmalar, 'dengeli plasebo tasarımı' adı verilen deneysel bir yöntem kullanır.34 Şekil 3.1 , bu tür bir çalışmanın nasıl yapıldığını gösterir. Çalışmadaki deneklerin yarısına (şekilde A ve B gruplarında olanlar) ilaç grubuna atandıkları söylenmiştir. Diğerlerine (C ve D grupları) plasebo grubunda oldukları söylenir. Bazen bu bilgi doğrudur; bazen öyle değil. A grubundaki deneklere bir ilaç verilmiştir ve kendilerine ilacın verildiğini bilmektedir. B grubundakiler kendilerine gerçek ilacın verildiğini, ancak aslında bir plasebo aldıklarını düşünüyorlar. C grubundaki deneklere bir ilaç verildi, ancak az önce bir plasebo aldıklarını düşünüyorlar. D Grubu, insanlara hiçbir şey, hatta plasebo bile verilmediğinde neler olduğunu gösteren bir kontrol grubudur.
Şekil 3.1 Dengeli plasebo deney tasarımı
Dengeli plasebo tasarımı, ilaç ve plasebo etkilerinin yağ ve su gibi katkı maddesi olup olmadığını veya plasebonun yalnızca ilaç tarafından gerçekten üretilen etkileri maskeleyip gizlemediğini değerlendirmeyi mümkün kılar. Uyuşturucu ve plasebo etkileri ilave ise, gerçek ilacı bilerek alan denekler (A grubu), plasebo alanlara (B grubu) veya bilmeden ilacı alanlara (C grubu) göre daha fazla gelişme göstermelidir. Öte yandan, plasebo etkisi tarafından gizlenen gerçek bir ilaç etkisi varsa - yani, iki etki katkı maddesi değilse - o zaman ilacı bilmeden verilen kişiler (C grubu) bu etkiden daha iyisini yapmalıdır. İlaç ve plasebo etkileri (grup B ve C) eşdeğer olsa bile ilaç veya plasebo (D grubu) almayanlar.
Dengeli plasebo tasarımı gibi yöntemleri kullanan çalışmalar, bazı ilaç etkilerinin katkı maddesi olduğunu ve bazılarının olmadığını göstermektedir. Örneğin, uyuşturucu etkileri ve plasebo etkileri, kafeinin uyanıklık üzerindeki etkilerini veya morfinin ağrı üzerindeki etkilerini değerlendirirken daha güçlü bir birleşik etki üretmek için bir araya gelir.35 Ancak tüm ilaç ve plasebo etkileri bu şekilde bir araya gelmez. Bazen, oldukça garip etkileşimler bulunur. Örneğin, bazı insanların çok fazla kahve içtikleri zaman hissettikleri gerginlik veya gerginlik, yalnızca insanlar kafein tükettiğinde ve kafein tükettiklerini bildiklerinde ortaya çıkar (şekilde A grubu). Kafeinli kahve, kahvenin kafeinsiz olduğunu düşündüklerinde insanları gerginleştirmez (C grubu) ve plasebo kafein de onları gergin yapmaz (B grubu).
Antidepresan ilaç etkisinin - eğer varsa - ve plasebo etkisinin aditif olduğuna dair bazı dolaylı kanıtlar vardır. Bölüm 1'de açıkladığım gibi, plasebo durumunun olmadığı klinik deneylerdeki hastalar, plasebo kontrollü deneylerdeki hastalardan önemli ölçüde daha fazla iyileşir. Plasebo kontrollü çalışmalarda hastalara plasebo verilebileceği söylendi ve bu bilgi ilacı almanın etkisini azaltıyor.36 Yine de, antidepresanların saf ilaç etkisi dengeli bir plasebo çalışmasında değerlendirilmemiştir ve bu tür bir testin tipik klinik deneylerde gösterilenden daha büyük bir etki göstermesi olasıdır.
Bu olasılık göz önüne alındığında, ilaç şirketlerinin bu tür bir çalışmayı denemek için istekli olacağını düşünebilirsiniz. Aslında, değiller. Yıllardır toplamsallık hipotezinin doğrudan testi için kampanya yürütüyorum,37 ancak ilaç şirketleri bu amaca ulaşabilecek bir deneye sponsor olmaya meyilli görünmüyorlar ya da varsa sonuçlar yayınlanmadı. Böyle bir testin sonuçları antidepresanları haklı çıkarsa ve plasebo etkisinden bağımsız olarak çalıştıklarını gösterebilse de, antidepresanların aktif plasebolardan biraz daha fazlası olduğunu da doğrulayabilirler. Neden şansını denesin?
Bu kitabı yazma ve meta-analizimizi eleştirenlerin dile getirdiği çeşitli endişelere yanıt verme sürecinde, daha önce farkında olmadığım, bazıları o sırada yayımlanmamış verilerle karşılaştım. meta-analizimizi yayımlanmak üzere yazdı. Bu veriler, FDA'dan aldığımız verileri yorumlamamızda aşırı ihtiyatlı olduğumuzu gösteriyor.
Şimdiye kadar, antidepresanların terapötik etkilerinin küçük olduğunu, klinik olarak anlamlı faydaların küçük bir hasta grubuyla sınırlı olabileceğini ve ilaçların etkilerinin spesifik kimyasal bileşimlerine bağlı olmayabileceğini savundum. aktif terapötik ajanlar, antidepresanlar bunun yerine aktif plasebo olabilir. Eleştirmenlerimin itirazlarını ele alma süreci beni sürekli olarak çok daha geniş kapsamlı sonuçlara götürdü. Depresyonun bir beyin hastalığı olduğu, antidepresan ilaçlarla tersine çevrilen kimyasal bir dengesizlik olduğu şeklindeki yaygın görüş hakkında her zaman şüphelerim vardı. Şimdi, tüm verileri bir arada düşününce, kimyasal-dengesizlik teorisinin tamamen mantıksız olduğuna inanmaya başladım.
Bir sonraki bölümde, kimyasal dengesizlik teorisinin arkasındaki verileri inceleyeceğim. Diğerleri, bu verilerin bu geleneksel görüş için yalnızca zayıf destek sağladığını savundu.38 Bir adım daha ileri gidiyorum. Verilerin zayıf olduğunu düşünmüyorum. Aslında oldukça güçlüler. Ancak depresyonun kimyasal dengesizlik teorisini desteklemek yerine onunla çelişiyorlar. Şimdi, beyindeki kimyasal bir dengesizlik olarak depresyonun geleneksel açıklamasının tamamen yanlış olduğu sorgulanamaz görünüyor.
Kimyasal Dengesizlik Efsanesi
Depresyonun bir beyin hastalığı olduğu, antidepresan ilaçlarla düzeltilebilen kimyasal bir dengesizlik olduğu defalarca söylendi. ABD Ulusal Ruh Sağlığı Enstitüsü, halkı depresyon hakkında bilgilendirmek için yayınladığı bilgilendirici bir broşürde, insanlara 'depresif hastalıkların beynin bozuklukları olduğunu' söylüyor ve 'önemli nörotransmitterlerin - beyin hücrelerinin iletişim kurmak için kullandığı kimyasalların - tükenmiş gibi göründüğünü ekliyor. denge'. Bu görüş o kadar yaygındır ki PLoS [Public Library of Science] Medicine editörleri tarafından bile öne sürülmüştür.makalemize eşlik eden özetlerinde. "Depresyon," diye yazdılar, "ruh halini düzenleyen beyin kimyasallarındaki dengesizliklerin neden olduğu ciddi bir tıbbi hastalıktır" ve antidepresanların bu dengesizlikleri düzelterek işe yaraması gerektiğini söylemeye devam ettiler.
Editörler, kimyasal dengesizlikler hakkındaki yorumlarını sanki kanıtlanmış bir gerçekmiş gibi yazdılar ve ilaç şirketleri tarafından da bu şekilde sunuldu. Aslında öyle değil. Bunun yerine, savunucuları bile bunun henüz kanıtlanmamış tartışmalı bir hipotez olduğunu kabul etmek zorunda.1 Sadece kimyasal-dengesizlik hipotezi kanıtlanmamış olmakla kalmıyor, aynı zamanda bir teorinin bilimde kanıtlarla çürütülmesine ne kadar yakınsa, o kadar yakın olduğunu iddia edeceğim.
Kimyasal-dengesizlik teorisini anlamak için önce beynin nasıl çalıştığının bazı temel yönlerini gözden geçirmek faydalı olacaktır. İnsan beyni, nöron adı verilen yaklaşık 100 milyar sinir hücresi içerir. Her nöron, birçok dalı olan bir elektrik teli gibidir. Bir nöron ateşlendiğinde, elektriksel darbeler uzunluğu boyunca bir uçtan diğer uca hareket eder. Bir dürtü bir dalın sonuna ulaştığında, bir sonraki nöronu uyararak ateşlenip ateşlenmediğini etkileyebilir.
Nöronlar aslında birbirlerine dokunmazlar. Aksine, bir nöronun sonu ile diğerinin başlangıcı arasında 'sinaps' adı verilen sıvı dolu boşluklar vardır. Beynin elektriksel uyarıları bu boşlukları kapatacak kadar güçlü değildir. Peki bir nöronun elektriksel uyarısı komşu bir sinir hücresinin ateşlenmesini nasıl etkileyebilir? Bunu, nöronlar tarafından üretilen ve aralarındaki boşluklar (yani sinapslar) boyunca bilgi ileten 'nörotransmiterler' adı verilen kimyasallar aracılığıyla yapar. Serotonin, bir nöronun diğerinin ateşlenmesini etkilediği nörotransmitterlerden biridir. Diğerleri norepinefrin ve dopamini içerir. Başka pek çok nörotransmitter türü vardır, ancak bu üçünün - ve özellikle serotoninin - depresyona karıştığı varsayılmıştır.
Nörotransmitter moleküller bir alıcı nöronun (daha teknik olarak bir postsinaptik nöron olarak adlandırılır) ateşlenmesini etkiledikten sonra, bazıları sinaptik yarıktaki (sinaps) enzimler tarafından yok edilir, bazıları ise gönderici presinaptik nöron tarafından yeniden emilir. 'geri alım' ve geri kalanı iki nöron arasındaki boşlukta kalır. Kimyasal dengesizlik hipotezi, beynin sinapslarında yeterli miktarda serotonin, norepinefrin ve/veya dopamin bulunmadığıdır. Bu, daha spesifik olarak depresyonun monoamin teorisi olarak adlandırılır, çünkü hem serotonin hem de norepinefrin, monoaminler adı verilen nörotransmiterler sınıfına aittir.
KİMYASAL DENGESİZLİK TEORİSİNİN BULUŞU
1950'ler Kore Savaşı'na, Küba devrimine, Macar devrimine, hidrojen bombasına, beatniklere ve antidepresanlara yol açtı. Bu on yılda iki farklı tipte antidepresan geliştirildi ve her iki durumda da belirgin antidepresan etkilerinin keşfi tesadüfi oldu. Antidepresanların nasıl keşfedildiğinin -ya da belki de "icat edildiğinin" daha iyi bir kelime olabilir - ve kimyasal dengesizlik teorisinin gelişmesine nasıl yol açtıklarının hikayesi oldukça karmaşıktır.2 Ancak ondan alınacak önemli dersler olduğu için incelemeye değer. En başından beri, kimyasal dengesizlik teorisi zayıf ve çelişkili kanıtlara dayanıyordu ve onunla çelişen veriler basitçe göz ardı edildi. Bu tekrarlanması gereken bir modeldi. Yarım yüzyıllık bir araştırma, kimyasal dengesizlik teorisinin yanlış olması gerektiğini gösteren veriler üretti. Yine de depresyonun en popüler açıklaması olmaya devam ediyor ve onunla çelişen verilerin çoğu göz ardı edilmeye devam ediyor.
İlk antidepresan ilaç firması Hoffmann-La Roche tarafından 1951'de artık Alman roket yakıtından üretilmiş ve tüberküloz tedavisinde kullanılan iproniazid adlı bir ilaçtı. Çoğu ilaçta olduğu gibi, iproniazidin klinik denemeleri çeşitli yan etkiler ortaya çıkardı, ancak bu etkilerin tümü olumsuz değildi. Bazı hastalar artan canlılık ve esenlik hissi bildirdiler. İlk başta, bu sadece bir yan etki olarak kabul edildi ve göz ardı edildi, ancak Fransa ve Amerika Birleşik Devletleri'ndeki klinisyenlerin depresyon tedavisi olarak iproniazidi denemeye başlaması çok uzun sürmedi.
1957'de Orangeburg, New York'taki Rockland Eyalet Hastanesi'nde Nathan Kline, Harry Loomer ve John Saunders, bazıları depresyondan muzdarip olan tüberküloz olmayan psikiyatrik hastalarda iproniazidin bir "psişik enerji verici" olarak ilk etkili değerlendirmesini bildirdiler. . Raporlarına göre, hastaların yaklaşık üçte ikisi ilaca 'ölçülebilir bir yanıt' gösterdi. Bu, günümüzde antidepresanların klinik denemeleri için rapor edilen yanıt oranıyla aşağı yukarı aynıdır ve gördüğümüz gibi, bu yanıtın tamamı olmasa da çoğu plasebo etkisine bağlanabilir. Ancak Kline ve meslektaşları tarafından yürütülen çalışma, bir plasebo kontrol grubu içermiyordu - plasebo kontrollü klinik çalışmalar henüz moda haline gelmemişti - ve antidepresan etkisinin ilaca biyolojik bir tepki olduğu varsayıldı. Bir yıldan az, 400'den fazla,3
Kline ve meslektaşlarının iproniazidin psikiyatrik hastalar üzerindeki etkisini bildirmesinden bir yıl sonra, Roland Kuhn adlı İsviçreli bir psikiyatrist, Amerikan Psikiyatri Dergisi'nde trisiklik ilaç imipraminin antidepresan etkileri üzerine bir makale yayınladı. İproniazid gibi, bir antidepresan olarak imipraminin keşfi de tesadüfiydi. Kuhn, imipraminin depresyon değil psikoz üzerindeki etkisini inceliyordu, ancak psikotik depresyon teşhisi konan üç hastasında belirgin iyileşme görüldü ve Kuhn, imipramini diğer depresif hastalarda denemeye devam etti.4 Hastalarının yüksek bir yüzdesinin, genellikle ilacı aldıktan sonra iki ila üç gün içinde tamamen iyileştiğini bildirdi.5 Antidepresanların etkisini göstermesinin haftalar aldığına dair daha sonraki yaygın inanış göz önüne alındığında, bu oldukça dikkat çekicidir.
İproniazid ve imipraminin etkinliğine ilişkin iddiaların plasebo kontrollü klinik deneylere dayanmadığını belirtmek önemlidir. Bunun yerine, klinik izlenimlere dayanıyordu.6 Kuhn, imipraminin antidepresan etkilerini 'keşfederken' kesin ölçüm, derecelendirme ölçekleri veya istatistikler bile kullanmadı. Onun iddiası, kesin ölçümün tıpta ilerlemeden ziyade durgunluğa yol açtığıydı ve bunun yerine kapsamlı tıbbi deneyimine ve 'sanatsal hayal gücüne' güvenmeyi tercih etti.7
Verilerin zayıflığına rağmen, iproniazid ve imipraminin etkili antidepresanlar olduğu fikri geniş çapta kabul görmeye başladı. Bu, zamanın bağlamında gerçekten şaşırtıcı değil. 1950'lerde ve 1960'larda, plasebo etkisinin gücü yeni yeni anlaşılmaya başlandı ve plasebo kontrollü klinik deneyler nadirdi. Yeni tedaviler genellikle klinik deneyime ve alandaki uzmanların ifadelerine dayanarak kabul edildi.
İproniazid ve imipramin, antidepresan olarak işe yarıyor gibi görünüyordu, ancak etkilerini nasıl elde ettiler? Kimyasal-dengesizlik teorisinin ortaya çıkmasından önce bir on yıl daha geçecekti. 1965'te Washington DC'deki Ulusal Ruh Sağlığı Enstitüsü'nden Joseph Schildkraut, depresyonun beyindeki nöronlar arasındaki boşluklardaki nörotransmitter norepinefrin eksikliğinden kaynaklandığını savunduğu çığır açan bir makale yayınladı.8 İki yıl sonra, Surrey'deki West Park Hastanesi'nde doktor olan Alec Coppen, kimyasal dengesizlik teorisinin başka bir versiyonunu yayınladı. Onun versiyonu Schildkraut'unkinden farklıydı, çünkü suçun çoğunu farklı bir nörotransmittere yükledi ve norepinefrin yerine serotonini eksik olan nörotransmiter olarak vurguladı.9
Bu kimyasal dengesizlik teorilerinin bilimsel temeli neydi? Yukarıda belirttiğim gibi, norepinefrin ve serotonin artık nörotransmiterler olarak biliniyor - sinir uyarılarını bir nörondan diğerine ileten kimyasallar. Ancak 1950'lerde nörotransmisyon bilgisi en iyi ihtimalle yarım yamalaktı. Sinir sisteminde norepinefrinin varlığı 1954'e kadar gösterilmedi ve dopaminin bir nörotransmiter olarak işlev gördüğüne dair kanıtlar 1958'e kadar rapor edilmedi. 1960'a kadar, nörotransmisyonun büyük ölçüde kimyasal olduğu fikri, büyük ölçüde İngiliz bir grup tarafından savunulmasına rağmen. bilim adamları henüz geniş çapta kabul görmemiştir.10
Bu arka plana karşı, araştırmacılar, ilk antidepresan olacak olan antitüberküler ilaç olan iproniazidin beyindeki norepinefrin ve serotonin düzeylerini artırabileceğine dair kanıtlar bildirdiler. Bu etki nasıl oldu? Bir nöron tarafından salınan bazı nörotransmitter moleküllerinin, gönderen presinaptik nöron ile alıcı postsinaptik nöron arasındaki sinaptik yarıktaki enzimler tarafından yok edildiğini hatırlayın. Nörotransmitter bir monoamin - benzeri norepinefrin ve serotonin olduğunda - bu sürece monoamin oksidaz (MAO) denir. 1952'de Chicago'daki Northwestern Üniversitesi Tıp Fakültesi'ndeki araştırmacılar, iproniazidin monoaminlerin oksidasyonunu engellediğini bildirdi.11 Bu, iproniazidin bir monoamin oksidaz inhibitörü olduğu anlamına geliyordu - bu tip antidepresanlara yaygın olarak denildiği gibi bir MAOI.
İşte kimyasal dengesizlik teorisinin ilk versiyonunun arkasındaki mantık. İproniazid bir monamin oksidaz inhibitörüdür - sinapslarda norepinefrin ve serotonin oksidasyonunu engeller, böylece beyinde bu nörotransmitterlerin daha fazlasını bırakır. Depresyondaki insanlar iproniazid aldıklarında iyileşirler. Bu nedenle yetersiz norepinefrin ve/veya serotonin depresyona neden olur.12
Depresyonun biyokimyasal teorisinin bu ilk versiyonunda bir sorun vardı. Antidepresan olarak etkili olduğu bildirilen tek ilaç iproniazid değildi. İsviçreli psikiyatrist Roland Kuhn tarafından test edilen ilaç olan imipramin de benzer etkilere sahip görünüyordu. Ancak imipramin bir MAOI değildir; sinapstaki nörotransmitterlerin yok edilmesini engellemez. Öyleyse antidepresanlar monoamin oksidazı inhibe ederek işe yaradıysa, imipramin neden etkiliydi? Görünür etkinliği kimyasal dengesizlik teorisiyle nasıl uzlaştırılabilir?
Cevap, nörotransmiter seviyelerinin artmasının iki yolu olduğudur. Biri, sinaptik boşluğa salındıktan sonra yok edilmelerini engellemektir. MAOI'lerin böyle çalışması gerekiyor. Bununla birlikte, bir nörotransmitter serbest bırakıldıktan sonra, moleküllerinin bir kısmının 'geri alım' adı verilen bir süreçte onları serbest bırakan presinaptik nöron tarafından yeniden emildiğini hatırlayın. Bu geri alım sürecini engellemek, beyindeki nörotransmiterlerin seviyesini de arttırmalıdır. 1961'de, daha sonra nörotransmitterlerin serbest bırakılması ve geri alınması konusundaki çalışmaları nedeniyle Nobel Tıp Ödülü'nü alan Julius Axelrod, imipraminin yanı sıra birkaç başka ilacın kedilerde norepinefrin geri alımını engellediğini bildirdi. İki yıl sonra bu ilaçların serotonin geri alımını da engellediğini bildirdi.13
Axelrod'un keşfi, beyindeki nörotransmitterlerin yıkımını engellemese bile, imipraminin neden depresyonu hafiflettiği sorusuna bir cevap verdi. İmipramin sorunu çözüldüğünde, kimyasal dengesizlik teorisi işe yaramış gibi görünüyordu. İki farklı ilaç türü depresyonu hafifletir, teori devam etti ve farklı şekillerde çalışmasına rağmen net sonuç aynı. Bir ilaç norepinefrin ve serotoninin yok edilmesini engeller. Diğeri geri alımlarını engeller. Her iki durumda da sonuç, beyinde mevcut olan bu nörotransmitterlerden daha fazlası olmalıdır.
Ancak bu, kimyasal dengesizlik teorisinin ardındaki mantığın yalnızca yarısıydı. Diğer yarısı, Rauvolfia serpentina veya Hint yılankök bitkisinden elde edilen ve tarihsel olarak yılan ısırığı, hipertansiyon, uykusuzluk ve deliliği tedavi etmek için kullanılan bir ilaç olan reserpin araştırmalarından geldi . Hayvanlar üzerinde yapılan çalışmalarda, reserpinin sedasyona neden olduğu ve beyindeki norepinefrin, serotonin ve dopamin düzeylerini azalttığı bildirilmiştir. Klinik raporlar, bazı kişilerin reserpin alırken ciddi şekilde depresyona girdiğini göstermiştir.14 Bu iki bulguyu bir araya getirdiğimizde, reserpinin, nörotransmitter düzeylerini düşürdüğü için insanları depresyona sokması muhtemel görünüyordu.
Antidepresan çalışmalarına reserpin çalışmaları da eklendiğinde, kimyasal-dengesizlik teorisinin arkasındaki mantık inandırıcı görünmeye başlıyor. Monoamin nörotransmiterlerini azaltan reserpin gibi ilaçlar insanları depresyona sokar. Bu nörotransmitterleri şu veya bu şekilde artıran ilaçlar depresyonlarını hafifletir. Bu nedenle, depresyon bir monoamin eksikliğinden kaynaklanır.
KİMYASAL DENGESİZLİK TEORİSİNİN AMPİRİK TEMELİ
Monoamin hipotezi iyi bir hikaye yarattı. Bununla ilgili tek bir sorun var. Verilere pek uymuyor. Teorinin geliştirildiği 1960'larda mevcut olan verilere uymuyordu ve o zamandan beri biriken verilere de uymuyor.
Reserpine Bağlı Depresyon Efsanesi
Kimyasal dengesizlik hipotezi için ilk argümanın bir kısmı, reserpinin sözde monoaminlerin mevcudiyetini azalttığı ve dolayısıyla insanları depresyona soktuğuydu. Ama öyle mi? İproniazid ve imipraminin antidepresanlar olarak işlev gördüğünü belirten makaleler gibi, reserpinin insanları depresyona soktuğu sonucu, kontrollü çalışmalardan ziyade klinik raporlara dayanıyordu.
1971'de bu klinik raporlar dikkatle yeniden değerlendirildi ve hiçbir şey hakkında çok fazla ado oldukları gösterildi. Reserpin verilen kişilerin sadece yüzde 6'sı ilacı uzun süre kullandıktan sonra bile klinik depresyon geliştirdi. Bu, reserpin verildiğinde hastaların yüzde 94'ünün depresyona girmediği anlamına gelir. Ayrıca, depresyona giren küçük bir yüzdeden çoğu daha önce depresyondan muzdaripti.15 Yeni depresyon dönemlerinin reserpin ile hiçbir ilgisi olmayabilir. Depresyondan kurtulduktan sonra birçok depresif insanın yaptığı gibi, basitçe nüksetmiş olabilirler.16 Reserpinin depresyona neden olduğu iddiası bu kadar.
Reserpin verilen çoğu kişinin depresyona girmediğini gösteren klinik raporların yeniden incelenmesi, kimyasal dengesizlik teorisinin Schildkraut ve Coppen tarafından popüler hale getirilmesinden birkaç yıl sonra, 1971 yılına kadar yayınlanmadı. Ancak etkili makaleleri yazılmadan on yıl önce, reserpinin ruh hali üzerindeki etkileri üzerine dikkatle kontrol edilen bir klinik araştırma yapıldı.17 Çalışmanın insanları depresyona soktuğu inancını doğrulamak şöyle dursun, bunun tersini gösteriyor gibiydi. Reserpin, sağlıklı insanları depresyona sokmak yerine, depresyondaki insanları daha iyi yapıyor gibiydi. Çalışmanın kıdemli yazarı Michael Shepherd tarafından 1956'da anlatıldığı gibi:
İki yıldan daha kısa bir süre önce Maudsley Hastanesinde reserpin kullanmaya başladığımızda, nöropsikiyatrik durumların tedavisinde kullanımına ilişkin çok az güvenilir açıklama vardı ve neredeyse hiç kontrollü klinik çalışma yoktu. Bu nedenle, Dr DL Davies ve ben, çoğunluğu anksiyete ve depresif reaksiyonlardan muzdarip olan, ayakta tedavi gören karma bir grup hasta üzerinde klinik bir araştırma yürüttük. Hastalara, 0.5 mg'lık bir dozda Serpasil olarak reçete edilen reserpin verildi. altı haftalık bir süre boyunca günde iki kez ağızdan veya görünüşte aynı bir plasebo. İki madde, rastgele bir yöntem kullanan ve her hastaya verilen ilacın yapısını tek başına bilen hastane eczacısı tarafından tahsis edildi; Haftalık muayeneler sırasında gözlemlenen olağan plasebo reaksiyonları, bu tip hastaların test edilmesinde bu tür önlemlerin önemini hızla gösterdi. Altıncı haftanın sonunda her hastanın yanıtı, doktorlar ve hastalar tarafından doldurulan derecelendirme ölçekleri ile tahmin edildi. Sonuçlar, reserpin ile tedavi edilen hastalar lehine net bir fark olduğunu gösterdi.18
Başka bir deyişle, kimyasal dengesizlik teorisine göre depresyona neden olması beklenen ilaç, plasebo kontrollü bir çalışmada olası bir tedavi olarak dikkatle değerlendirildiğinde, onu gerçekten rahatlattı.
Yapılan tek kontrollü bilimsel çalışma, hastalara beyindeki monoamin düzeylerini artıran bir ilaç vererek depresyonu tetiklemek yerine rahatlatabileceğini gösterdiğinde, kimyasal dengesizlik teorisi nasıl önerildi ve bu kadar yaygın olarak kabul edildi? David Healy, antidepresanların tarihi üzerine kapsamlı incelemesinde bu soruya bir cevap veriyor.19 Çalışma , dünyanın en prestijli tıp dergilerinden biri olan The Lancet'te yayınlanmasına rağmen basitçe görmezden gelindi
Shepherd'ın klinik reserpin denemesi, kimyasal dengesizlik teorisinin savunucuları tarafından göz ardı edilen tek kanıt değildi. Bu teoriyi şiddetle savunan Schildkraut ve Coppen, birkaç yıl önce imipraminin norepinefrin ve serotoninin geri alımını engellediğini keşfeden Nobel ödüllü bilim adamı Julius Axelrod'un çalışmasına atıfta bulundular. depresyon. Schildkraut ve Coppen'in monoamin depresyon teorilerini tartışırken bahsetmedikleri şey, Axelrod'un bu nörotransmitterlerin geri alımını engelleyen başka ilaçlar bulduğu ve bu diğer ilaçlardan birinin de reserpin olduğuydu. kimyasal-dengesizlik argümanı.
Schildkraut ve Coppen, reserpinin norepinefrin ve serotoninin geri alımını engellediğini biliyor olmalıydı, çünkü imipraminin etkilerinin bildirildiği aynı makalelerde rapor edilmişti. Ve bu ayrıntıyı gözden kaçırmış olamazlar, çünkü bu makalelerde bahsedilen ilk şey buydu. Konuyla ilgili ilk makalenin başındaki özet, 'Rezerpin, amfetamin, imipramin ve klorpromazin, dolaşımdaki H3-norepinefrin alımını önemli ölçüde azalttı ' cümlesiyle başlar.20
Bir bakıma, Schildkraut ve Coppen'in bu kritik gerçeği göz ardı etmeleri garip görünüyor, çünkü bu, Michael Shepherd'ın klinik bir deneyde hastalara verildiğinde reserpinin bir antidepresan olarak işlev gördüğüne dair bulgularını açıklamış olabilir. Ancak reserpinin, nörotransmiterlerin geri alımı üzerinde imipramin ile aynı etkiye sahip olduğunu kabul etmek, teorinin iki ampirik sütunundan birini, reserpinin norepinefrin ve serotonin düzeylerini azalttığı ve dolayısıyla depresyona neden olduğu varsayılan gerçeğini yıkmış olurdu.
Serotonin Düştüğünde Ne Olur?
Schildkraut monoamin depresyon teorisini tanıttığında, bunun için çok az doğrudan kanıt olduğunu kabul etti. Bunun yerine, antidepresan ilaçların varsayılan etkinliğine ve reserpinin insanları depresyona soktuğuna dair yanlış inanca dayanıyordu. Schildkraut şunu kabul etti: 'Bu kanıtların çoğu, afektif değişiklikler üreten reserpin, amfetamin ve monoamin oksidaz inhibitörü antidepresanlar gibi ilaçlarla yapılan farmakolojik çalışmalardan elde edilen dolaylıdır'.21 Depresyonun kimyasal-dengesizlik kuramının tanıtılmasından bu yana yarım yüzyıl geçti ve antidepresanların varsayılan etkinliği, bu kuramı destekleyen birincil kanıt olmaya devam ediyor. Ancak gördüğümüz gibi, antidepresanların terapötik etkileri büyük ölçüde plasebo etkisinden kaynaklanmaktadır ve bu, bacakları biyokimyasal teorinin altından büyük ölçüde çıkarmaktadır.
Son 50 yılda araştırmacılar monoamin depresyon teorisi için daha doğrudan kanıt bulmaya çalıştılar, ancak genel olarak başarısız oldular. Teyit bulmak yerine, buldukları kanıtların çoğu çelişkilidir veya teoriye aykırıdır.22 En çarpıcı örnek, beyindeki serotonin, norepinefrin veya dopamin miktarını hızla azaltmak için kullanılan teknikleri içerir. Bu çalışmaların arkasındaki mantık, beyindeki bu nörotransmitterlerin eksikliği depresyona neden oluyorsa, seviyelerini düşürmenin depresyonda olmayan insanlarda depresyona neden olması gerektiğidir. Kanıtlar öyle olmadığını gösteriyor.
Serotonin, norepinefrin ve/veya dopamini hızla ve önemli ölçüde azaltabilen ve bunları depresif hastalardan daha düşük olduğu düşünülen seviyelere indirebilen birkaç madde vardır.23 Reserpin'in yapması gereken buydu ve gördüğümüz gibi, depresyona neden olmadı - erken klinik izlenimlere rağmen. Daha sonraki çalışmalarda başka maddeler de kullanılmıştır, bunların en yaygını, vücudun bu nörotransmiterleri üretmek için ihtiyaç duyduğu temel amino asitlerden yoksun amino asit karışımlarıdır. Örneğin, insanlara amino asitler açısından zengin, ancak triptofan (serotonin üretmek için gerekli amino asit) içermeyen bir içecek içirmek, serotonin seviyelerini birkaç saat içinde düşürür.
Nörotransmiter tükenmesi en az 90 çalışmada denendi ve en yeni ve kapsamlı olanı Amsterdam Üniversitesi'ndeki bir araştırma ekibi tarafından yürütülen bir metaanaliz olan bir dizi sistematik incelemenin konusu oldu.24 Bu çalışmaların hipotezleri, düşük monoamin düzeylerinin depresyona neden olduğu, bu durumda bu nörotransmiterlerin tükenmesinin depresyonda olmayan kişilerde depresyonu tetiklemesi gerektiği öncülüne dayanıyordu. İşte gerçekte olan şey. Hiç depresyona girmemiş sağlıklı gönüllülerde mevcut serotonin veya norepinefrin ve dopamin düzeyini deneysel olarak düşürmek, ruh hallerini en ufak bir şekilde etkilemez.
Serotoninin hızlı tükenmesinin bazen klinik depresyona neden olduğu yalnızca bir grup araştırma süjesi vardır. Bunlar, halihazırda SSRI almakta olan remisyondaki depresif hastalardır. Bu hastaların yaklaşık yarısı, serotonin tükendiğinde nükseder. Bunun yalnızca hala antidepresan ilaç alıyorlarsa gerçekleştiğini unutmayın. İlaç tedavisini bırakmışlarsa, serotonini tüketmenin ruh halleri üzerinde küçük bir geçici etkisi olabilir, ancak bu onları tekrar depresyona sokmaz. Ve nüksetme, yalnızca kullandıkları ilacın beyindeki serotonin mevcudiyetini arttırması gereken bir ilaç olması durumunda gerçekleşir. Serotonin seviyelerini düşürmek, şu anda serotonini etkilemeyen bir tür antidepresan alan kişilerde depresyona neden olmaz.
Serotonin tükenmesinin şu anda serotonini artırmak için ilaç kullanan bazı insanları depresyona soktuğu bulgusundan ne çıkarılacağını bilmek zor. SSRI'lar, serotonin tükenmesine karşı geçici bir biyolojik güvenlik açığına neden olabilir. Öte yandan, bir plasebo tarafından indüklenen olumsuz bir etki olan bir 'nocebo' etkisi olabilir. Her iki durumda da, onlarca yıllık nörotransmiter tükenmesi çalışmalarının sonuçları, kaçınılmaz bir sonuca işaret ediyor: Düşük serotonin, norepinefrin veya dopamin seviyeleri, depresyona neden olmaz. Serotonin tükenmesi çalışmalarının en eksiksiz meta-analizinin yazarları verileri şöyle özetledi: 'Önceden monoamin sistemlerinin majör depresif bozukluğun (MDB) gelişiminden sorumlu olduğu düşünülse de, bugüne kadarki mevcut kanıtlar, MDD ile doğrudan bir nedensel ilişkiyi destekler.25 Başka bir deyişle, yarım yüzyıllık bir araştırmadan sonra, SSRI'ları ve diğer antidepresanları üreten ilaç şirketleri tarafından ilan edildiği şekliyle kimyasal dengesizlik hipotezi, yalnızca açık ve tutarlı bir destekten yoksun olmakla kalmamış, aynı zamanda deneysel kanıtlarla da çürütülmüştür.
Depresyonun bir nedeni olarak kimyasal bir dengesizliğin kanıtı bu kadar zayıfsa, teori neden bu kadar geniş çapta kabul gördü ve insanlar neden hala ona bağlı kalıyor? Serotonin hikayesi kesinlikle iyi bir hikayeydi - herkes bunu anlayabilirdi. Serotonin iyiydi; serotonin eksikliği kötüydü. Kanıtlar hikayeye tam olarak uymuyordu, ancak çok az doktorun verileri dikkatlice gözden geçirecek zamanı var. Mesleki dergilerinde ilaç şirketi reklamlarını görürler ve FDA ve diğer düzenleyici kurumlar tarafından onaylanan etiketleme bilgilerini okurlar. Tıbbi konferanslarda, şirketin kanıtlara ilişkin yorumunu sunan ilaç şirketi temsilcileriyle buluşurlar; bu, basit kimyasal dengesizlik teorisiyle tutarlı bir yorumdur. Teori yanlış olabilir, ancak kesinlikle antidepresan ilaçların satılmasına yardımcı olur,
Çok Fazla Antidepresan Çok İyi Çalışıyor
Kimyasal dengesizlik teorisi 40 yılı aşkın bir süre önce ortaya atıldığında, onun lehindeki ana kanıt, beyindeki serotonin ve/veya diğer nörotransmitterlerin mevcudiyetini arttırdığı düşünülen antidepresanların etkili olduğu iddiasıydı. depresyon tedavisi. Alec Coppen'in 1967'de yazdığı gibi, 'depresyon veya maninin biyokimyasal bir temeli olduğuna inanmanın en inandırıcı nedenlerinden biri, bu rahatsızlıkların tedavisinde fiziksel yöntemlerin şaşırtıcı başarısıdır.'26 O zamandan beri durum pek değişmedi. İnsanlar, kimyasal-dengesizlik hipotezine temel destek olarak antidepresanların sözde etkinliğini hâlâ gösteriyorlar. Bu teori, 'bu ilaçların tartışılmaz terapötik etkinliği' tarafından desteklendiğini söylüyorlar.27
Antidepresanların terapötik etkinliği 40 yıl önce 'şaşırtıcı' görünse ve bugün birçok insan için hala 'tartışmasız' görünse de, aslında bu bir yanılsamadır. Bu kitapta daha önce gösterdiğim gibi, antidepresanların ve plaseboların etkileri arasındaki fark, onu güçlendirmesi gereken klinik deney yöntemlerine rağmen klinik olarak önemsizdir. Ancak tuhaf bir şekilde, kimyasal dengesizlik teorisinin kaderini belirleyen şey antidepresanların etkisizliği değildir. Aksine, onların etkinliğidir. Sorun şu ki, çok fazla farklı tipte antidepresan, teorinin fizyolojik bir anlam ifade etmesi için çok iyi çalışıyor.
Farklı tipteki antidepresanların farklı yollarla çalışması gerekiyor. SSRI'ların (seçici serotonin geri alım inhibitörleri) serotonin seviyelerini arttırması beklenir. NDRI'ların (norepinefrin dopamin geri alım inhibitörleri) serotonin yerine norepinefrin ve dopamini artırması beklenir. Bu iki tip antidepresan, diğerlerini etkilemeden belirlenen nörotransmitterleri etkileyen 'seçici' olmalıdır. Garip olan şey, bu iki tip antidepresanın depresyon tedavisinde eşit derecede etkili olmasıdır. The Lancet'te yayınlanan yakın tarihli bir meta-analizde rapor edilen verileri kullanarak , hastaların yüzde 60'ının SSRI'lara yanıt verdiğini ve hastaların yüzde 59'unun NDRI'lara yanıt verdiğini hesapladım.28
"Peki sorun ne?" sorabilirsin. Belki bazı insanlarda yeterli serotonin yoktur ve diğerlerinde yeterli norepinefrin veya dopamin yoktur. Sorun şu ki, yanıt oranlarının neredeyse aynı olması dikkat çekici tesadüfünün yanı sıra, çok fazla insanı da hesaba katmış durumdayız. Yüzde 60 ve yüzde 59'u toplayarak yüzde 119 elde ederiz, bu yüzde 19 çok fazla.
Bu büyük bir sorun olmayabilir. Bazı depresif kişilerin kimyasal bir dengesizliği olmayabilir ve herhangi bir şeye - hatta bir plaseboya - yanıt verebilirken, diğerleri ancak onlara doğru ilacı verdiğinizde iyileşebilir. Ancak bu doğruysa, insanları farklı türde bir ilaca yönlendirmek bir fark yaratmalıdır. Bir antidepresandan diğerine geçişle ilgili kanıtları Bölüm 3'te gözden geçirdim. Belirli bir antidepresana yanıt vermeyen bazı insanlar, onları başka bir antidepresana geçtiğinizde gerçekten daha iyi oluyor. Kimyasal dengesizlik teorisinin sorunu, diğer antidepresanın ne olduğunun önemli olmamasıdır. Gerçek dünyadaki klinik uygulamada olanları özellikle temsil etmek üzere tasarlanan STAR*D çalışmasında, tepkisiz depresif insanları bir SSRI'dan diğerine geçirmek, onları bir NDRI'ye geçirmek kadar etkiliydi. Bir SSRI'ye yanıt vermeyen depresif kişilere bir NDRI verildiğinde, bunların yüzde 26'sı iyileşti, ancak değiştirildikleri ilaç sadece başka bir SSRI ise, yüzde 27'si de iyileşti.29 Bir kez daha, farklı ilaçların aynı etkilerinin dikkate değer bir tesadüfüne sahibiz.
STAR*D denemesi, tüm antidepresanların eşit yaratıldığını bulmakta yalnız değildir. Farklı antidepresanların bire bir karşılaştırmalarının meta-analizlerinde, zaman zaman istatistiksel olarak anlamlı farklılıklar bulunur, ancak bunlar çok küçük olma eğilimindedir - meta-analizlerimizde bulduğumuz klinik olarak önemsiz ilaç-plasebo farkından bile daha küçüktür. FDA veri seti.30 Antidepresan ve plasebo arasındaki fark küçükse, bir antidepresan ile diğeri arasındaki fark neredeyse yoktur. Bu analizlerden birinin yazarlarının vardığı gibi, 'genel olarak ikinci nesil antidepresanlar, majör depresif bozukluğun tedavisi için muhtemelen önemli ölçüde farklılık göstermez'.31 Ayrıca, küçük farklılıklar bulunduğunda, bunlar en azından kısmen çalışmalardaki yanlılıklardan kaynaklanıyor olabilir. Bölüm 3'te belirttiğim gibi, bir ilaç şirketi tarafından finanse edilen araştırmalar genellikle o şirketin ilacı için olumlu sonuçlar ve rakipler tarafından üretilen ilaçlar için olumsuz sonuçlar bildirmektedir.32
Farklı antidepresanların etkileri arasında klinik olarak anlamlı farklılıklar bulamamanın en yaygın yorumu, 'belirli bir hasta için en uygun ajanı seçmenin zor olduğu'dur.33 Bu, belirli bir hasta için doğru bir ilacın olduğunu varsayar, ancak bu sonucun dayandığı veriler tam tersini önermektedir. Diyelim ki bazı hastalarda serotonin eksikliği, diğerlerinde norepinefrin eksikliği ve yine de diğerlerinde beyinlerinde her iki nörotransmitter eksikliği var. Her üç dengesizlikten muzdarip insan sayısının tamamen aynı olması oldukça dikkate değer bir tesadüf gibi görünüyor. Ancak bu olasılıksızlık seviyesi bile, kimyasal dengesizlik hipotezi için eşdeğerlik verilerinin ne kadar yıkıcı olduğunu hafife alıyor. Bazı insanlar serotonin eksikliğinden, diğerleri norepinefrin eksikliğinden ve yine de diğerleri her ikisinden muzdaripse, o zaman, her iki nörotransmitterin kullanılabilirliğini artırmak için tasarlanmış olan SNRI'ler, daha seçici tedavilerden herhangi birinden önemli ölçüde daha fazla kişiye klinik fayda sağlamalıdır. Ama yapmazlar. SNRI'lerin etkileri, SSRI'ların etkilerinden veya serotonini hiç etkilemeyen bupropion gibi ilaçlardan çok daha iyi değildir.34
Farklı tipteki antidepresanların sanal eşdeğerliğinin ikna edici bir biyokimyasal açıklamasını hayal etmek bile zor. Kişiye özel hipotez (her hastanın özel kimyasal dengesizliği için doğru antidepresanın bulunması gerektiği fikri) kesinlikle işe yaramaz. Depresyon tedavisinde yüzde 50 veya daha iyi yanıt oranları üreten çok fazla ilaç var ve bunlar sadece antidepresanlarla sınırlı değil. Depresyon tedavisinde plasebodan daha iyi çalışan diğer ilaçlar arasında sakinleştiriciler, uyarıcılar, opiyatlar, antipsikotik ilaçlar ve bitkisel ilaç olan St John's wort bulunur.35 Bu çok farklı ilaçların hepsinin ortak bir kimyasal mekanizma ile çalıştığını kimsenin tartışacağını sanmıyorum. Gerçekten de depresyonun farklı alt türleri olabilir ve bozukluğun bu farklı alt türleri için farklı tedavilerin etkili olabileceğini varsaymak akla yatkındır. Ancak depresyonun her bir alt tipine sahip insanların oranı yüzde 100'den fazla olamaz. Yine de, terzilik hipotezinin doğru olduğunu varsayarsak, verilerin bize söylediği tam olarak budur.
Terzilik hipotezi verilere uymasa da, gayet iyi çalışan başka bir hipotez var. Antidepresanların aktif plasebo olduğu fikridir. Yani bunlar, kimyasal olarak indüklenen yan etkilerle tamamlanan aktif ilaçlardır, ancak terapötik etkileri, kimyasal bileşimlerinden ziyade plasebo etkisine dayanmaktadır. Klinik deneylerdeki küçük avantajları, yan etkilerin üretilmesinden kaynaklanır, bu da hastaların aktif ilacın kendilerine verildiğini anlamalarına ve böylece iyileşme beklentilerinin artmasına neden olur.
SSRE'ler: Tabuttaki Son Çivi
Farklı tipteki antidepresanların farklı nörotransmitterleri etkilemesi beklenir. Bazılarının sadece serotonini etkilemesi, diğerlerinin hem serotonin hem de norepinefrini etkilemesi ve yine de diğerlerinin norepinefrin ve dopamini etkilemesi gerekiyor. Ancak, tamamen farklı bir etki tarzına sahip nispeten yeni bir antidepresan var. Bu, pek olası olmayan bir ilaçtır ve etkinliğinin kanıtı, kimyasal dengesizlik depresyon teorisinin tabutuna son çiviyi koyuyor.
Bu yeni antidepresanın adı tianeptin. Antidepresan olarak lisanslandığı ve Stablon adı altında pazarlandığı Fransa'da geliştirildi. Ayrıca bazı başka ülkelerde, bazen Coaxil veya Tatinol isimleri altında bir antidepresan olarak reçete edilir. Tianeptin , seçici bir serotonin geri alım arttırıcıdır (SSRE). SSRI'ların ve SNRI'lerin yapması gerektiği gibi, beyindeki serotonin miktarını artırmak yerine tianeptin azaltır .36 Monoamin dengesizliği teorisi doğruysa, tianeptin depresyonu iyileştirmek yerine depresyona neden olmalıdır. Ancak klinik araştırma verileri tam tersini gösteriyor. Tianeptin, plasebolardan önemli ölçüde daha etkilidir ve SSRI'lar ve trisiklik antidepresanlar kadar etkilidir.37 Tianeptinin SSRI'lar ve daha önceki trisiklik antidepresanlar ile kafa kafaya karşılaştırmalarında, üçü de hemen hemen aynı yanıt oranları üretti. Bu çalışmalarda hastaların yüzde 63'ü tianeptine yanıt verirken, SSRI'lara yanıt veren hastaların yüzde 62'si ve trisikliklere yanıt verenlerin yüzde 65'i tianeptine yanıt verdi.38
Bazı dahi beyinlerin kimyasal denge hipotezini bu verilere uydurmanın bir yolunu bulabileceklerini sanıyorum, ancak bu uyumlaştırmanın, Düz Dünya Derneği tarafından geçersiz durumda kalma çabalarında kullanılanlar gibi dolambaçlı atlatmalar gerektireceğinden şüpheleniyorum. uzaydan gelen fotoğrafik kanıtlar karşısında teori. Depresyon, serotonini artıran ilaçlar, azaltan ilaçlar ve hiç etkilemeyen ilaçlardan eşit derecede etkilenebiliyorsa, bu ilaçların yararları spesifik kimyasal aktivitelerinden kaynaklanamaz. Ve eğer antidepresanların terapötik faydaları kimyasal bileşimlerinden kaynaklanmıyorsa, o zaman yaygın olarak öne sürülen kimyasal-dengesizlik depresyon teorisi temelsizdir. Plasebo etkisinin tesadüfen ürettiği bir tarih kazasıdır.
Batan Gemiyi Terk Eden Teorisyenler
Thomas Kuhn, 20. yüzyılda bilim felsefesi üzerine yazılmış en etkili kitaplardan birinde, geçerli bir bilimsel paradigma, alternatif bir teoriyle yer değiştirmenin eşiğine geldiğinde neler olduğunu anlattı.39 Bilimde bir paradigma değişikliğinin habercisi, anormalliklerin keşfidir - hüküm süren kavramlar doğru olsaydı mümkün olmaması gereken bulgular. Bu anomaliler çoğaldıkça, alan, ancak eski fikirlerin yerini yeni bir paradigma aldığında ortaya çıktığı bir kriz durumuna sürüklenir.
Depresyonun biyokimyasal teorisi bir kriz durumunda. Veriler teoriye uymuyor. Bu bölümde daha önce bahsettiğim nörotransmiter tükenme çalışmaları, serotonin veya norepinefrin düzeylerini düşürmenin çoğu insanı depresyona sokmadığını gösteriyor. Antidepresan olarak uygulandığında serotonini artıran, azaltan veya etkilemeyen ilaçlar depresyonu aşağı yukarı aynı derecede rahatlatır. Ve ilk etapta kimyasal dengesizlik teorisini önermenin temeli olan anti-depresanların etkisinin, büyük ölçüde bir plasebo etkisi olduğu ortaya çıkıyor.
Tüm bu veriler kimyasal dengesizlik hipoteziyle çelişirken, araştırmacılar alternatif biyokimyasal açıklamalar arıyorlar. Belki de depresyon, bağışıklık sistemindeki anormalliklere veya beynin hipokampus adı verilen bir kısmına veya hipofiz, adrenal veya tiroid bezlerine bağlıdır.40 En yeni moda, nöral plastisite teorisidir. Nöral plastisite, insanlar öğrendiğinde beynin değişme yeteneğini ifade eder. Antidepresan etkilerinin bir açıklaması olarak, fikir, depresyonun depresif insanların bilgiyi işleme biçimindeki sorunları içermesidir. Antidepresan ilaçlar - çok farklı ve bazen çelişkili mekanizmalarına rağmen - insanların bilgiyi daha verimli bir şekilde işlemesini ve böylece deneyimlerden öğrenmesini kolaylaştırabilir. Bununla birlikte, ilaçların bunu nasıl yapabileceği, 'henüz ele alınmamış' bir sorudur.41
Nöral-plastisite hipotezinin güzel yanı, çok şey açıklıyor gibi görünmesi. Aslında, psikoterapinin etkilerinin ilaçlardan daha iyi bir açıklamasıdır. Depresyondan kurtulmak yeni düşünme biçimleri öğrenmeye bağlıysa, o zaman psikoterapi - ve özellikle bilişsel davranışçı psikoterapi - etkili olmalıdır ve aslında Bölüm 7'de göreceğimiz gibi öyledir. elektrokonvülsif şok tedavisinin ve hatta plaseboların depresyon üzerindeki terapötik etkileri. Teorinin bir savunucusunun ifade ettiği gibi, 'psikolojik ve farmakolojik terapiler, elektrokonvülsif şok tedavisi ve plasebo etkilerinin tümü, benzer plastisite süreçlerini başlatan mekanizmalar aracılığıyla gelişmiş bilgi işleme ve ruh hali iyileşmesine yol açabilir'.42
Nöral plastisite hipotezi ile ilgili sorun, bu çok farklı tedavilerin hepsinin - birbirine doğrudan zıt biyokimyasal etkilere sahip olduğu varsayılan ilaçlar da dahil olmak üzere - sinir ağları üzerinde hipotez etkilerini nasıl ürettiğini açıklamamasıdır. Nöral plastisite hipotezi (en azından antidepresan tedavisinin bir açıklaması olarak kullanıldığı için) bu kadar çok şeyi açıklıyormuş gibi görünerek aslında hiçbir şeyi açıklamayabilir. Plasebolar nöral plastisitede değişiklikler üretiyorsa, neden antidepresan ilaçlarla uğraşalım?
Gördüğümüz gibi, depresyonun beyindeki kimyasal bir dengesizlikten kaynaklandığına dair ikna edici bir kanıt yok. Kimyasal-dengesizlik teorisi, bazı ilaçlarda iyileşme ve diğerlerinde bozulmaya ilişkin kontrolsüz vaka raporları temelinde ün kazanırken, aksine veriler - bazıları dikkatle kontrol edilen çalışmalardan elde edilen - basitçe göz ardı edildi. Daha sonra, sağlıklı gönüllülerde deneysel olarak serotonin veya norepinefrini azaltarak teoriyi test etme girişimleri teoriyi tamamen çürüttü. Eğer teori doğruysa, beyindeki bu nörotransmiterlerin seviyelerini düşürmek depresyona neden olmalıydı. Ama olmadı. Sağlıklı gönüllülerde ise hiçbir etkisi olmadı. Sonunda, en yeni tip antidepresanların haberleriyle karşı karşıya kaldık - geleneksel antidepresanların yapması gerekenin tam tersini yapan bir ilaç. ve yine de depresyonu kontrol etmede diğer ilaçlar kadar etkilidir. Kimyasal dengesizlik teorisi suda öldü ve yeniden canlandırılması pek olası görünmüyor.
Açıklığa kavuşturayım. Depresyon kesinlikle beyinde var. Tüm öznel durumlar - üzüntü, neşe, endişe, zevk, korku ve can sıkıntısı - beyinde kök salmıştır.43 Gelişmiş nörogörüntüleme tekniklerini kullanan bilim adamları, üzüntü ve depresyonun bazı nöral bağıntılarını zaten belirlediler ve depresyondaki insanlar tedaviyi takiben iyileştiğinde bu beyin durumlarının nasıl değiştirilebileceğini gösterdiler - tedavi bir plasebo olsa bile.44 Ancak depresyonun beyinde temsil edildiğini bulmak, bırakın beyni kimyasal olarak değiştirerek tedavi edilebilecek bir hastalık şöyle dursun, onun bir hastalık olduğu anlamına gelmez. Depresyon, yaşam olayları tarafından şekillendirilen ve mevcut yaşam taleplerine öznel olarak üzüntü ve umutsuzluk olarak deneyimlenen bir şekilde yanıt veren sinir ağlarını içeren normal işleyen bir beyinden kaynaklanabilir. Bizi kaybolmuş ve umutsuz hissettiren olayların kendisi olabilir veya bu olayları yorumlamayı öğrenme şeklimiz olabilir. Her iki durumda da, altta yatan beyin mekanizmaları normal olabilir.
Kimyasal-dengesizlik teorisi yanlışsa ve depresyon bir beyin hastalığı değilse nasıl üretilir ve nasıl önlenebilir ve tedavi edilebilir? İpuçlarını aramanın bir yolu, kimya alanına yanlış yönlendirildiğimiz süreci incelemektir. Kimyasal-dengesizlik teorisinin tarihinde gizlenen bir suçlu var - tıp tarihinde doktorlar ve hastaların defalarca yanlış yola sapmasından suçlu olan bir suçlu. Suçlu, plasebo etkisi ve onun koyu renkli ikizi, nocebo etkisidir. Depresyondaki insanlar, MAO ve antidepresan olarak geri alım inhibitörleri verildiğinde daha iyi hale geldi ve bu, araştırmacıları, depresyonun kimyasal bir eksiklikten kaynaklanması gerektiği sonucuna varmasına yol açtı. Ancak bu iyileşmenin çoğu (hepsi değilse de) plasebo etkisi olarak ortaya çıkıyor. Bu yüzden depresyonu ve nasıl etkili bir şekilde tedavi edilebileceğini anlamak için, placebo etkisini daha dikkatli incelememiz gerekiyor. Sonraki iki bölümün konusu bu.
Plasebo Etkisi ve İnancın Gücü
En son ve en kesin meta-analizimiz yayınlandığında, birçok gazetenin manşetlerinde 'antidepresanlar işe yaramıyor' yazıyordu.1 Daily Telegraph'ın manşeti, antidepresanların "sahte haplardan daha iyi olmadığı"nı açıklayarak, daha spesifik bir şekilde ifade etti,2 ama bu başlık bile tam olarak doğru değildi. Analizlerimizin gerçekte gösterdiği şey, antidepresanların istatistiksel olarak plasebolardan daha iyi çalıştığı, ancak bu istatistiksel farkın klinik olarak anlamlı olmadığıydı. Ciddi derecede depresyonda olan bir kişinin hayatında bu kadar önemli olamayacak kadar küçük bir farktı.
Bir ilaç ve plasebo arasında çok az fark olduğunda, bunun nedeni farklı olabilir. Bir olasılık, ne ilacın ne de plasebonun etkili olmamasıdır. İkinci bir olasılık, her ikisinin de etkili olmasıdır. Antidepresanlar söz konusu olduğunda, durum ikincisidir. Sorun, insanların ilaç konusunda iyileşmemesi değil. Yaparlar ve ortalama olarak iyileşme derecesi klinik olarak önemlidir. Ama insanlar aynı zamanda plaseboları da geliştiriyor. Bu, insanları iyileştiren şeyin ilaç olmadığını gösteriyor. Ne de sadece zamanın geçmesi ya da depresyonun tedavi olmadan bile ortadan kalkması eğilimi değildir. Guy Sapirstein ve benim, hiç tedavi görmemiş depresif kişilerde depresyonun gidişatını incelediğimiz ilk meta-analizimiz, tedavi edilmeyen hastaların, ilaç ya da plasebo tedavisi verilenler kadar iyileşmediğini açıkça göstermiştir (bkz. Bölüm 1). Bu nedenle, uyuşturucu veya zamanın geçişi olmaktan ziyade, depresif insanları daha iyi hissettiren plasebo etkisi gibi görünüyor.
Bu nasıl olabilir? Hiçbir aktif madde içermeyen sahte bir hapın klinik depresyon kadar ciddi bir durumda önemli bir iyileşme sağlaması nasıl mümkün olabilir? Görünüşe göre, plasebolar sadece depresyon tedavisinde değil, aynı zamanda çeşitli diğer durumlar için de şaşırtıcı derecede etkili olabilir. Bu bölümde göreceğimiz gibi, plasebolar güçlü ilaçların etkilerini tersine çevirebilir. Bedeni olduğu kadar zihni de etkileyebilirler. Yararlı etkilerin yanı sıra yan etkiler de üretirler. İnsanları hasta hissettirebilirler ve kendilerini daha iyi hissettirebilirler. Plasebo etkileri daha geniş bir olgunun parçasıdır - telkinlerin insanların nasıl hissettiklerini, nasıl davrandıklarını ve hatta fizyolojilerini değiştirme gücü. Plasebolar bu kadar güçlü etkiler üretebiliyorsa, onları anlamak önemlidir. Sadece plasebo etkisinin sırlarını açığa çıkararak, klinik uygulamada kullanılabilmesi için gücünü kullanmayı umabiliriz. Bu bölümde plasebonun gücüne bakıyoruz: terapötik değişim yaratma ve zarar verme yeteneği.
Plasebo kelimesi Latince'de 'memnun edeceğim' anlamına gelir. Terimin tıbbi kullanımı, cemaatin " bölgede canlılarda plasebo Domino " ( Yaşayanlar diyarında Tanrı'yı memnun edeceğim) sözlerini söylediği Katolik Vespers of the Office of the Dead of the Dead ayinindeki kullanımından evrimleşmiştir. ). Ortaçağ Fransa'sında ölen kişiyi tanımayan kişiler bazen cenazelere sonradan dağıtılan yiyecek ve içeceklere ortak olmak ümidiyle gelirdi. Bu insanlar 'plasebo şarkıcıları' olarak bilinmeye başladı. Canterbury Masallarından birinde Chaucer, dalkavuk bir karaktere 'Placebo' adını verdi ve diğerinde ( The Parson's Tale )) 'Flatereres, develes chapelleyns, that syngen evere placebo'dur' diye yazmıştır (dalkavuklar Şeytan'ın papazlarıdır, her zaman Placebo'yu söylerler).3
19. yüzyıla gelindiğinde 'plasebo' terimi tıbbi sözlüğe 'ortak bir yöntem veya ilaç' anlamında girmişti. Yine de plasebo etkisinin tanınması yoktu. Sözcüğün kökenine sadık kalarak, plasebo hastaları memnun edebilir, ancak onları daha iyi hale getiremezdi. 'Plasebo etkisi' tabiri 1920'den önce kullanılmamış gibi görünüyor ve plaseboların gerçek terapötik etkilere sahip olma olasılığı 20. yüzyılın ikinci yarısına kadar geniş çapta tanınmadı.4 O zamana kadar, plasebo, hastalara onları iyileştirebilecek hiçbir şey olmadığında onları yatıştırmak için verilen 'alçakgönüllü bir aldatmaca' olarak kabul edildi.5
20. yüzyılın ortalarından önce, tıbbi araştırmalarda plasebo kontrol gruplarıyla yapılan klinik deneyler nadirdi. İlaçlar öncelikle klinik deneyime ve bu alandaki uzmanların ifadelerine dayalı olarak kabul edildi. 20. yüzyılın başlarında İngiltere ve ABD'de birkaç plasebo kontrollü çalışma yapıldı, ancak plasebolar bu çalışmalarda yalnızca hastalığın doğal seyrini - örneğin bazı durumların eğilimini - kontrol etmenin bir aracı olarak kullanıldı. soğuk algınlığı, tedavi olmaksızın iyileşmek. Kontrol grubundaki hastalara, plasebonun bir etkisi olabileceğine dair herhangi bir şüphe nedeniyle değil, işbirliğini sağlamanın ve onları çalışmada tutmanın bir yolu olarak bir plasebo verildi. Bu, bilgilendirilmiş onam çağından çok önceydi, ve tıp araştırmacıları, bir araştırma projesinin parçası olarak hastaları kandırmaktan çekinmediler. Günümüzde klinik araştırmalarda hastaları aldatmak etik dışı kabul ediliyor.
Tıpta plasebo kontrollü çalışmaların rutin kullanımı nispeten yeni olsa da, arkasındaki mantık öyle değil. Harvard Üniversitesi'nden Ted Kaptchuk, 'plasebo' terimi olmasa da plasebo kontrollerinin kullanımının izini 16. yüzyıldaki şeytan çıkarma ayinlerine kadar takip etti.6 Genel inanç, iblislerin ilahi olanla temasa tahammül edemeyecekleri ve bu nedenle kutsal su, kutsanmış gofretler ve dualar tarafından tespit edilip kovılabileceğiydi. Rahipler sahtekarlığı tespit etmek için bazen kutsal su yerine sıradan su, kutsanmış olanlar yerine normal gofretler veya dualar yerine laik Latince metinler kullandıkları 'hile denemelerini' de kullandılar. Bu sıradan müdahaleler, kutsal muadilleri tarafından üretilen aynı sarsıntıları üretseydi, teşhis, sahip olmaktan ziyade sahtekarlık olurdu.
Plasebo kontrollerini kullanan bir tıbbi prosedürün ilk değerlendirmesi yaklaşık 200 yıl sonra gerçekleşti. İşlem, 18. yüzyılda Viyanalı doktor Franz Anton Mesmer'in müritleri tarafından uygulandığı şekliyle - şimdi daha yaygın olarak 'hipnoz' olarak adlandırılan - mesmerizmdi. Mesmer, birçok hastalığın, evrene nüfuz eden görünmez bir manyetik sıvının bedensel dengesizliğinden kaynaklandığına inanıyordu. Bugün antidepresanların varsayılan bir kimyasal dengesizliği düzeltmek için kullanılması gibi, Mesmer ve takipçileri de hastalarının hastalıklarının nedeni olduğuna inandıkları manyetik dengesizliği düzeltmek için manyetik tedavi kullandılar.
18. yüzyılda geleneksel tıbbi tedaviler - kan alma gibi - plasebo kontrollü denemelere tabi değildi. Ancak mesmerizm geleneksel bir tedavi değildi. Büyücüler hastalarına mıknatıslarla dokunuyor, vücutlarına masaj yapıyor, onları 'manyetize' ağaçların altında bekletiyor veya onlara 'manyetize' su içiriyordu. En skandal prosedür, bir kadın hastanın, vücudunu sarsmaya başlayana kadar okşayarak “yumurtalığına” baskı uygulayan mesmeristin uylukları arasında dizlerini sıkıca bastırarak oturmasını sağlamaktı. Buna 'geçiş yapmak' deniyordu ve daha sonraki tarihçilere göre, birçok kadın bu muamelenin yarattığı sarsıcı krizden o kadar memnun kaldılar ki Mesmer'i koridorda takip ettiler ve tekrar etmesi için ona yalvardılar.7
1784'te Louis XVI tarafından mesmerizmi araştırmak için bir Kraliyet Komisyonu kuruldu. Üyeleri, zamanın en ünlü isimlerinden bazılarını içeriyordu: o sırada Amerika'nın Fransa Büyükelçisi olan Benjamin Franklin; modern kimyanın kurucusu Antoine Lavoisier; ve şu anda en çok zihin-beden sorununa mekanik çözümüyle tanınan rezil Joseph-Ignace Guillotin. Komiserler, şaşırtıcı derecede karmaşık bazı beklenti kontrol prosedürlerini içeren bir dizi deney tasarladılar. Örneğin, Benjamin Franklin'in bahçesindeki bir ağaç, Mesmer'in öğrencilerinden biri tarafından "mıknatıslandı", ancak deney konusu kasıtlı olarak yanlış ağaca getirildi. Başka bir deneğe bir su kabının 'manyetize' olduğu söylendi; aslında yoktu. Yine başka bir denek, büyücünün kapalı bir kapının arkasından onu 'mıknatısladığı' konusunda yanlış bilgilendirildi. Bu beklenti manipülasyonlarının başarısı, komisyon üyelerini, mesmerizmin etkilerinin manyetizma yerine hayal gücü ve inançtan kaynaklandığı sonucuna varmalarına yol açtı.
20. yüzyılın başlarında Alman, Avusturyalı ve İsviçreli araştırmacılar, belirgin ilaç etkilerinin öneriden kaynaklanabileceği olasılığını fark ettiler ve 1930'larda birkaç Amerikalı tıp araştırmacısı benzer bir sonuca vardı. Yine de, plasebonun tedavi edilemeyen hastalara rahatlık sağlamaktan daha fazlasını yapma gücünün tıp camiasında geniş çapta kabul görmesi 1950'lere kadar değildi ve plasebo kontrollü çift kör denemenin benimsenmesine yol açan da bu anlayıştı. - Harry Gold ve Cornell Üniversitesi'ndeki meslektaşları tarafından yirmi yıldır savunulan - yeni ilaçları değerlendirmek için uygun bir şekilde 'altın standart' olarak adlandırıldı.8
Plasebonun gerçek etkiler yaratma gücünün ilk etkili doğrulaması, 1950'de Cornell Üniversitesi'nde doktor ve tıp araştırmacısı olan Stewart Wolf tarafından rapor edildi.9 "Plaseboların farmakolojisi" hakkındaki ufuk açıcı makalesinde Wolf, bir plasebonun aktif bir ilacın etkilerini tersine çevirme yeteneğinin bir dizi deneysel gösterimini tanımladı. Her durumda, uygulanan ilacın doğası hakkında özneyi yanlış bilgilendirerek tersine çevirme sağlandı ve her durumda öznel değişiklikler fizyolojik değerlendirme ile doğrulandı. Aktif ilaç ipecac'dı - mide bulantısı ve kusmaya neden olan ve bir zamanlar çocuklar yanlışlıkla zehirli bir maddeyi yuttuğunda bu amaçla kullanılan bir ilaçtı, sağlık yetkililerinin artık şiddetle tavsiye ettiği bir uygulama.
Wolf'un deneklerinden biri, iki gündür sürekli kusan 28 yaşında hamile bir kadındı. Wolf ona mide bulantısını giderecek bir ilaç verdiğini söyledi. Bunun yerine, ona ipecac verdi. Wolf, ipecac şurubunu aldıktan sonraki 20 dakika içinde hastasının mide bulantısının tamamen azaldığını ve ertesi sabaha kadar tekrarlamadığını bildirdi. Fizyolojik olarak neler olduğunu görmek için Wolf, hastasının midesine bir balon yerleştirdi ve mide kasılmalarını kaydetmesine izin verdi. Tedaviden önce, genellikle mide bulantısına eşlik eden mide aktivitesinin inhibisyonu gösterdi, ancak mide bulantısı azaldığında, normal mide kasılmaları yeniden başladı. Bu, plasebo etkisinin sadece hastasının zihninde olmadığı anlamına geliyordu; vücudunda da vardı.
Wolf daha sonra benzer bir deneyi, önceki birkaç ay içinde tekrarlayan mide bulantısı ataklarından şikayet eden depresif genç bir kadın üzerinde yaptı. İlk olarak, bu hastanın bulantı şikayetlerine mide hareketsizliğinin eşlik ettiğini doğruladı. Sonra ona ipecac verdi ve mide bulantısını ortadan kaldıracağını söyledi. Yarım saat içinde Wolf, normal mide aktivitesinin yeniden başladığını gözlemledi ve hasta mide bulantısının geçtiğini bildirdi. Bir saat sonra mide bulantısı geri geldiğinde, Wolf ona bir doz daha ipecac verdi. Bu sefer terapötik etki 15 dakika içinde gerçekleşti. Normal mide kasılmaları yeniden başladı ve hasta o gün başka mide bulantısı yaşamadığını bildirdi.
Wolf'un mide fonksiyonu üzerindeki plasebo etkilerinin en iyi bilineni, Tom olarak tanımlanan bir hastayı içeriyordu. Tom'un mide mukoza zarını doğrudan gözlemlemeyi mümkün kılan anormal bir kanal olan büyük bir gastrik fistülü vardı. Durumu nedeniyle Tom, çeşitli ilaçların etkileri üzerine 100'den fazla deneye konu oldu. Bunlardan biri mide hiperfonksiyonu, karın krampları ve ishale neden olan bir ilaç olan prostigmindi. Bu etkiler daha sonra eylemsiz plasebolar tarafından yeniden üretildi. Başka bir deneyde Tom, 13 plasebo uygulamasından sonra ve kendisine hiçbir maddenin verilmediği 13 kontrol denemesi sırasında gözlemlendi. Plasebo uygulaması, kontrol denemeleri sırasındaki yüzde 18'lik bir azalmaya kıyasla, mide asidi salgılanmasında yüzde 33'lük bir azalma ile sonuçlandı.10
1955'te Henry Beecher 'Güçlü Plasebo' başlıklı bir makale yayınladı ve bu makale, yaşına rağmen plasebo etkisi üzerine şimdiye kadar yazılmış en etkili makale olabilir.11 Beecher, şiddetli ameliyat sonrası ağrı, baş ağrısı, kaygı, deniz tutması, öksürük ve soğuk algınlığı dahil olmak üzere çeşitli koşulları içeren 15 çalışmanın ortalaması alındığında, plasebo verilen üç hastadan yaklaşık birinin önemli bir iyileşme gösterdiğini iddia etti. müjde olarak kabul edilmelidir. Yine de bu geleneksel bilgelik ne kadar yaygın olursa olsun, bir efsanedir.
Aslında, bir plaseboya yanıt veren hastaların yüzdesi, hiçbirinden neredeyse herkese kadar değişebilir. Plaseboya verilen yanıtın büyük ölçüde değişebileceği ilk olarak, Chicago'daki bir artrit kliniğinde Eugene Traut ve Edwin Passarelli tarafından yürütülen 1957 tarihli bir çalışmada gösterildi.12İlk olarak, Traut ve Passarelli hastalarına plasebo hapları verdiler. Hastaların yarısı düzeldi; yarısı olmadı. İyileşme göstermeyenlere daha sonra plasebo enjeksiyonları yapıldı. Plasebo hapına yanıt verenler ve plasebo enjeksiyonuna yanıt verenler bir araya getirildiğinde, hastaların yüzde 82'si plasebo tedavisinden fayda görmüş gibi görünüyordu ve plasebo tedavisine devam etmek, tedavinin tam süresi olan 30 aya kadar etkiliydi. ders çalışma. Peki bir plaseboya gerçek yanıt oranı nedir? Beecher'ın iddia ettiği gibi yüzde 30 mu? Artrit için plasebo hapları verilen hastaların gösterdiği gibi yüzde 50; ya da haplar plasebo enjeksiyonları ile desteklendiğinde gösterildiği gibi yüzde 80? Aslında sorunun anlamlı bir cevabı yok. İnsanların yüzde kaçının bira içtiğini sormak gibi.
Beecher'ın plasebonun gücüyle ilgili makalesi, yeni ilaçların değerlendirilme şeklini değiştirme noktasında son derece etkili olmasına rağmen, dayandığı verilerde temel bir kusur vardı.13 Bazen insanlar herhangi bir tedavi görmeden, hatta plasebo tedavisi görmeden iyileşirler. Beecher'ın bir plaseboya yanıt oranı tahmini, tedavi edilen durumun doğal seyrini, spontan iyileşmeyi veya plasebo verilmemiş hastalarda bile iyileşme sağlayabilecek diğer faktörlerin herhangi birini hesaba katmamıştır. Beecher'ın soğuk algınlığı için hesapladığı yüzde 35'lik plasebo yanıtı, zamanın basit geçişinden kaynaklanmış olmalı. Bir ilacın etkisinin, ilaca verilen yanıt ile plaseboya verilen yanıt arasındaki fark olduğu varsayıldığı gibi, plasebo etkisi de, plaseboya verilen yanıt ile kişi olmasaydı gerçekleşecek olan iyileşme arasındaki farktır. bir plasebo aldı - ve bu, Beecher'ın basitçe değerlendirmediği bir şey.
2001'de iki Danimarkalı araştırmacı, Asbjørn Hróbjartsson ve Peter Gøtzsche, plasebo almanın etkileri ile hiçbir şey yapmamanın etkileri arasındaki farkı tahmin ettikleri etkili bir meta-analiz yayınladılar.14 Özellikle ağrı tedavisinde önemli bir plasebo etkisi bulmalarına rağmen, genel etki çok küçük görünüyordu - 'güçlü' bir tedaviden beklenenden çok daha küçük. Bu verilere dayanarak, araştırmacılar 'plasebo güçsüz mü?' ve plaseboların güçlü klinik etkileri olduğuna dair çok az kanıt olduğu sonucuna vararak kendi sorularını yanıtladılar.
Sonuçta Beecher yanılmış gibi görünüyordu. Ama öyle miydi? Danimarka meta-analizi ile ilgili iki büyük sorun vardır. Bir problem, 'plasebo' teriminin tanımlanma şeklidir. Plasebolar genellikle aktif ilaç görünümünde sunulan sahte haplar, kapsüller veya enjeksiyonlardır. Ancak Hróbjartsson ve Gøtzsche'nin değerlendirdiği çalışmaların çoğu, terimin bu anlamında bir plasebo içermiyordu. Bunun yerine, bu çalışmalar boş zaman okumanın, hobilerle ilgili soruları yanıtlamanın ve kitaplar, filmler ve televizyon şovları hakkında konuşmanın etkilerine baktı. Bunların hepsi plasebo olarak adlandırıldı ve etkileri plasebo etkileri olarak dahil edildi. Ama gerçekten plasebo olarak nitelendiriliyorlar mı? Size bir ilaç verildiyse ve doktorunuz tarafından etkili olduğu kanıtlandıysa, ona büyük ölçüde güvenebilirsiniz. Ama düşünün ki doktorunuz size ilaç vermek yerine en sevdiğiniz televizyon programını sordu ya da o gece güzel bir gizemle kıvrılıp yatmanızı önerdi. Plaseboların yaratması gereken ve bu yolla etkilerini ürettiği varsayılan gelişme beklentisinden uzaklaşmanız ne kadar olasıdır? Plasebo etkisinin anlamlı bir değerlendirmesi, aktif tedavi ile elde edilenler kadar büyük iyileşme beklentilerini artıran güvenilir bir plaseboya dayanmalıdır. ve etkilerini hangi yollarla ürettikleri varsayılır? Plasebo etkisinin anlamlı bir değerlendirmesi, aktif tedavi ile elde edilenler kadar büyük iyileşme beklentilerini artıran güvenilir bir plaseboya dayanmalıdır. ve etkilerini hangi yollarla ürettikleri varsayılır? Plasebo etkisinin anlamlı bir değerlendirmesi, aktif tedavi ile elde edilenler kadar büyük iyileşme beklentilerini artıran güvenilir bir plaseboya dayanmalıdır.
Hróbjartsson ve Gøtzsche'nin analizindeki daha da temel bir eksiklik, değerlendirdikleri bozuklukların çeşitliliğidir. Bunlar, soğuk algınlığı, kısırlık, evlilik uyumsuzluğu, zeka geriliği, alkol kötüye kullanımı, sigara kullanımı, kötü ağız hijyeni, herpes-simpleks enfeksiyon, dışkı kirliliği ve "tanı konmamış rahatsızlıklar"ı tedavi etmek için plasebo kullanımını içeriyordu. Plasebolar her derde deva değildir. Bazı koşullar için çok güçlü olabilir, diğerleri için daha az etkili olabilir ve bazı rahatsızlıklar üzerinde hiç etkisi olmayabilir. Bu kitapta daha önce gördüğümüz gibi, plasebo etkisinin (yani, plaseboya verilen yanıt ile yalnızca zamanın geçmesi arasındaki farkın) ilaç etkisinin iki katı olduğu depresyon tedavisinde oldukça etkilidir. (ilaca verilen yanıt ile plaseboya verilen yanıt arasındaki fark).15 Ancak plaseboların kısırlık üzerinde fazla bir etkisi olması muhtemel değildir. Hróbjartsson ve Gøtzsche'nin analiz ettiği çalışmalardan birinde denek olan yeni doğan bebekler üzerinde herhangi bir etkisinin olması da olası değildir.
Hangi durumun tedavi edildiğine veya nasıl tedavi edildiğine bakılmaksızın genel olarak tıbbi tedavinin etkinliğini değerlendiren bilimsel bir makale okuduğunuzu hayal edin? Makale, en azından kısmen hangi tıbbi tedavilerin incelemeye dahil edildiğine bağlı olarak, tıbbi tedavilerin çok etkili olduğu veya çok etkili olmadığı sonucuna varabilir. Genel olarak tıbbi tedavinin etkinliğini denemek ve tahmin etmek anlamlı değildir. Bazı tıbbi tedaviler son derece etkilidir, diğerlerinin ise çok daha küçük etkileri vardır ve henüz etkili tedavilerin bulunamadığı bazı tıbbi durumlar vardır.
Beecher ve Danimarkalı araştırmacıların yapmaya çalıştığı gibi, plaseboların genel etkinliğini değerlendirmeye yönelik herhangi bir girişimdeki temel sorun budur. Sadece bir plasebo etkisi yoktur. Bunun yerine, plasebo etkisi bir dizi faktöre bağlıdır. Örneğin, tedavi edilen duruma, plasebonun uygulanma şekline, plasebonun rengine, fiyatına, bilinen bir marka adına ve reçete edilen doza bağlıdır. Plasebo etkisine ilişkin araştırmalar, her şey eşit olduğunda, günde dört kez plasebo hapı almanın günde yalnızca iki kez almaktan daha etkili olduğunu ortaya koymaktadır; markalı plasebolar, jenerik ilaçlar olarak sunulan plasebolardan daha etkilidir; plasebo enjeksiyonları, plasebo haplarından daha etkilidir; ve daha pahalı plasebolar daha ucuz olanlardan daha iyidir.16
Plasebo etkisi, insanlara kendilerine verilen 'tedavi' hakkında ne söylendiğine de bağlıdır. Klinik çalışmalarda rutin olarak yapıldığı gibi, hastalara tedavilerinin plasebo olabileceği söylendiğinde etki daha küçüktür ve insanlara tedavilerinin güçlü olduğunun gösterildiği söylendiğinde daha büyüktür.17 Plasebo etkisi çok değişken olabileceğinden, tedavi edilen durumu ve plasebonun hangi koşullar altında uygulandığını belirtmeden genel olarak gücünü tahmin etmeye çalışmak anlamsızdır.
Plasebo etkisinin çok güçlü olabileceğine dair belki de en ikna edici kanıt, aktif bir ilaçtan daha etkili olduğu çalışmalardan geliyor. Bu türden en son çalışma, Imperial College London'daki Psikolojik Tıp Departmanında Peter Tyrer liderliğindeki bir araştırma ekibi tarafından rapor edildi. Tyrer'in grubu, zihinsel engelli yetişkinlerde saldırgan davranışları azaltmanın bir yolu olarak antipsikotik ilaçların kullanımını değerlendirdi. Klinik raporlarla tutarlı olarak, gerçekten de tedaviyi takiben saldırganlıkta önemli bir düşüş buldular, ancak saldırganlıktaki en büyük düşüş, gerçek ilaçlarla tedavi edilen gruplarda değildi. Aksine, plasebo verilenlerdeydi. Gerçek antipsikotik ilaçlar verilen hastalar, saldırgan davranışlarda ortalama yüzde 60'lık bir azalma gösterdi. Plasebo verilenler saldırganlıkta yüzde 80 azalma gösterdi. Görünüşe göre gerçek ilaçların etkisi, güçlü plasebo etkisini azaltmaktı.18
Plasebo Cerrahisi
Plasebo etkisinin büyüklüğünü etkileyen faktörlerden biri, plasebonun uygulanma şeklidir. Örneğin plasebo enjeksiyonları, plasebo haplarından daha etkilidir; ve plasebo akupunktur - cildi delmek yerine bir sahne hançerinin bıçağı gibi saplarına geri çekilen sahte iğneler kullanan - plasebo haplarından daha etkilidir.19 En güçlü plasebo cerrahidir. Sahte cerrahi ile tedavi edildiğinde Parkinson hastalarının yaklaşık yüzde 45'i iyileşir, ancak Parkinson hastalarının sadece yüzde 14'ü plasebo hapları ile tedavi edildiğinde iyileşir.20
Plasebo ameliyatı mı? Kulağa şaka gibi geldiğini biliyorum ama değil. Herhangi bir tıbbi tedavi gibi, cerrahi prosedürler de iyileşme beklentileri ortaya çıkarır ve bu nedenle etkinliklerinin bir kısmı plasebo etkisine bağlı olabilir. Bu nedenle, bazı klinik çalışmalarda plasebo olarak sahte cerrahi kullanılmıştır. Plasebo cerrahisi, gerçek cerrahi müdahale yapılmadan hastaların kesilerek açılması ve dikilmesinden oluşur.
Plasebo cerrahisini kullanan ilk çalışmalar 1950'lerin sonunda yapıldı. O zamanlar, anjina pektorisi tedavi etmek için meme ligasyonu adı verilen cerrahi bir prosedür kullanıldı. Angina, kalp kası yeterli oksijen almadığında ortaya çıkan bir göğüs ağrısıdır. Plak arterleri daralttığında veya bloke ettiğinde üretilen, böylece oksijenden zengin kanın kalbe akışını azaltan koroner arter hastalığının bir belirtisidir. Meme ligasyonunun arkasındaki teori, koroner arterlerden bazıları tamamen bloke edilirse kanın kalbe alternatif yollar bulacağıydı.
Klinik deneyimler, meme ligasyonunun yüzde 85'e varan başarı oranlarıyla anjina tedavisinde çok etkili olduğunu göstermiştir.21 Yine de, etkinliğinin en azından bir kısmı, gücü yakın zamanda Beecher, Wolf ve Gold tarafından bu bölümde daha önce tanımladığım makalelerde duyurulan plasebo etkisinden kaynaklanıyor olabilir. Bu olasılık, biri Seattle'da ve diğeri Kansas City'de bulunan iki bağımsız tıbbi araştırmacı ekibinin, meme ligasyonunun plasebo cerrahisine karşı etkilerini test etmesine yol açtı.22Bu çalışmalarda bazı hastalara gerçek cerrahi tedavi uygulandı. Plasebo gruplarındaki hastalar da kesilerek açıldı ve meme arterleri açığa çıktı, ancak arterler bağlanmadı. Bu iki klinik denemede, gerçek meme ligasyonu uygulanan hastaların yüzde 73'ü önemli bir iyileşme gösterdi. Bu, kontrolsüz çalışmalarda bildirilenlerden çok farklı değildir ve araştırmacılar plasebo cerrahi gruplarını dahil etmemiş olsaydı, meme ligasyonunun etkili olduğu sonucuna varabilirlerdi. Ancak plasebo cerrahisiyle iyileşme oranı yüzde 83'tü ve bu, gerçek tedaviye verilen yanıttan önemli ölçüde farklı değildi. Meme ligasyonunun görünen etkisi, depresif hastalara antidepresan vermenin etkisinden daha büyük, devasaydı, ancak bu bir plasebo etkisiydi. Söylemeye gerek yok,
Plasebo cerrahisini takiben hastaların yorumları öğreticidir. Ameliyattan sonra herhangi bir değişiklik fark edip etmedikleri sorulduğunda bir hasta, 'Evet. Pratik olarak hemen daha iyi hissettim. Derin bir nefes alabileceğimi hissettim ve ameliyattan beri yaklaşık on nitrogliserin aldım. Bu ağrılar hafifti ve yürümekle başladı. Sanırım yüzde 95 daha iyiyim. Ameliyattan önce günde beş nitro alıyordum. Takip eden ilk beş hafta içinde toplam on iki tane aldım.' Ameliyattan üç ay sonra yanıt veren başka bir hasta, 'Gerçekten sert kaldırma dışında her şeyi yapabilirim. Çiftlik ekipmanı çalıştırıyorum ve haftada belki bir nitro kullanıyorum. Eskiden günde on beşe ihtiyacım vardı. İyileştiğime inan.'23
Bu yorumlar, en son meta-analizimin yayınlanmasından kısa bir süre sonra medyada çıkan antidepresanlarla ilgili referanslara çok benziyor. Belirli bir tedavinin etkili olup olmadığına karar vermede hastanın iyileşmesine ilişkin klinik raporlara güvenmenin tehlikesini gösterirler. Plasebolar, aylar hatta yıllar sürebilen önemli klinik fayda sağlayabilir.24
Meme ligasyonuna ilişkin bu iki plasebo kontrollü klinik denemeden sonra, cerrahi prosedürleri değerlendirmek için bir plasebo kontrol koşulunun kullanılması ortadan kalkmış, ancak yaklaşık 40 yıl sonra geri dönüş yapmıştır. 1990'larda Houston, Teksas'taki Gazi İşleri Tıp Merkezi'nde cerrah ve Houston Rockets basketbol takımı doktoru Bruce Moseley, diz osteoartriti için rutin olarak artroskopik cerrahi uyguladı. O sırada iki prosedür kullanılıyordu ve hangisinin daha iyi olduğu konusunda bir tartışma vardı. Bir prosedür dizde küçük kesikler yapmayı ve eklemi durulamayı içeriyordu. İkinci prosedürde derz kazınmış ve durulanmıştır. Bazı doktorlar eklemlerin pürüzlü yüzeylerini kazımanın ameliyatı daha etkili hale getirdiğini düşünürken, bazıları da bir miktar hasara yol açabileceğinden şüpheleniyordu.
Bunlar, her yıl yüz binlerce insan üzerinde gerçekleştirilen köklü operasyonlar olmasına rağmen, Moseley, her iki prosedürün de gerçek bir yararı olup olmadığını merak etti ve bunları doğrudan karşılaştırma fikrini tasarladı. Moseley bu fikri VA hastanesindeki meslektaşı ve Baylor Tıp Fakültesi Sağlık Hizmetleri Araştırma Direktörü Nelda Wray'e önerdiğinde, görünen faydaların plasebo etkisinden kaynaklanabileceğini öne sürdü. İlk başta, Moseley şüpheciydi. Sonuçta bu cerrahi bir işlemdi, şeker hapı değil. Ancak Wray, olasılığın araştırmaya değer olduğuna onu ikna etti. "Hasta müdahalenin ne kadar büyük ve dramatik olduğunu algılarsa," dedi, "plasebo etkisi o kadar büyük."25
Wray ve Moseley daha sonra bir tıp araştırmacıları ekibi kurdular ve gerçek artroskopik cerrahiyi plasebo cerrahisiyle karşılaştırmayı amaçlayan bir klinik deney tasarladılar.26 Çalışma için 180 hastayı işe aldılar. Bunların üçte birine tam durulama ve kazıma prosedürü uygulandı. Hastaların diğer üçte biri için eklem durulandı, ancak kazınmadı. Geri kalanına plasebo ameliyatı verildi. Önce bistüri ile üç kesi yapıldı ki sonrasında yara izi kalmasın. Sonra 'cerrah tüm aletleri istedi ve dizi artroskopi yapılıyormuş gibi manipüle etti. Lavaj seslerini simüle etmek için salin püskürtüldü.'
Bu plasebo operasyonu sadece etkili olmakla kalmadı, aynı zamanda en azından kısa vadede gerçek cerrahiden önemli ölçüde daha etkiliydi. Ameliyatlarından iki hafta sonra, plasebo grubundaki hastalar, ameliyat gruplarından herhangi birine göre önemli ölçüde daha az ağrı bildirdiler ve ayrıca, yürüme ve merdiven çıkma ile ilgili objektif bir testte daha fazla gelişme gösterdiler. Ameliyattan bir yıl sonra, plasebo grubundaki hastalar, diz eklemleri hem yıkanmış hem de kazınmış olanlardan önemli ölçüde daha iyi yürüdü ve merdiven çıktı ve ameliyattan iki yıl sonra, gruplar arasında anlamlı bir fark yoktu. Başka bir deyişle, uzun vadede, diz eklemini durulamak hiç bir işe yaramadı ve - Moseley'nin beklediği gibi - onu kazımak aslında en az bir yıl süren hasara neden oldu.
Moseley ve Wray'in artroskopik cerrahi ile ilgili çalışması ile meslektaşlarım ve benim antidepresanlar için rapor ettiğimiz meta-analizler arasında bazı ilginç paralellikler var. Bir benzerlik, gerçek ve plasebo tedavisi arasında önemli farklılıklar bulunamamasının, tedaviye yanıt eksikliğinden kaynaklanmamasıdır. Moseley ve Wray'in çalışmasında gerçek cerrahi uygulanan hastalar, tıpkı antidepresan verilen hastaların daha az depresyonda olduklarını bildirmeleri gibi, tedavi öncesine göre çok daha az ağrı hissettiklerini bildirdiler. Ancak her iki durumda da hastalar plasebo tedavisinden sonra önemli ölçüde iyileşme gösterdi. Sahte cerrahi grubundaki bir hasta sonucu şöyle tanımladı: 'Ameliyat iki yıl önceydi ve o zamandan beri diz beni hiç rahatsız etmedi. Şimdi diğer dizim gibi. Dr Moseley'e çok güveniyorum.27
Moseley ve Wray'in sahte cerrahi çalışması ile meslektaşlarım ve benim FDA antidepresan verilerine ilişkin analizimizi bildirdiğimiz çalışma arasındaki bir diğer paralellik, onların uyandırdığı tepkilerdir. Gerçek artroskopik diz cerrahisi plasebo cerrahisinden daha iyi değilse, tıpkı meme ligasyonunun etkilerinin plasebo cerrahisinden daha iyi olmadığı anlaşıldıktan sonra cerrahi bir prosedür olarak atılması gibi prosedürün terk edileceği düşünülebilir. Bunun yerine, birçok ortopedi cerrahı, tıpkı antidepresan savunucularının antidepresan ilaçlarla ilgili meta-analizlerimizi itibarsızlaştırmaya çalıştıkları gibi, Moseley ve Wray'in klinik araştırmasını itibarsızlaştırmaya çalıştı. Örneğin, Moseley ve Wray çalışmasını yayınlayan dergideki bir başyazı, artroskopik cerrahinin bazı hastalara fayda sağlayabileceği, ancak diğerlerine fayda sağlayamayacağı görüşündeydi.28 Başyazıya canlı ve ikna edici bir yanıtta, çalışmanın yazarları şu yanıtı verdi: "Birisi artroskopik cerrahinin belirli bir hasta alt popülasyonunda etkili olup olmayacağını sorgularsa, o zaman ilerlemenin etik yolu hipotezi test etmek olacaktır. belirli bir alt grupta plasebo kontrollü deneme'.29 Tamamen katılıyorum ve aynı şey, antidepresanların bazı hasta alt grupları için klinik olarak etkili olabileceğini öne sürenler için de söylenebilir. Antidepresanlar bazı hasta grupları için etkiliyse, 'ilerlemenin etik yolu, o spesifik alt grupta plasebo kontrollü bir deneme yaparak hipotezi test etmek olacaktır'.
Daha yakın zamanlarda, yeni veriler Moseley ve Wray tarafından bildirilen bulguları doğruladı. Yeni çalışma, ameliyatın tek başına fizik ve tıbbi tedavinin etkilerine hiçbir şey eklemediğini gösterdi.30 Bu makaleye artroskopik cerrahinin savunmasını sunan bir başyazı da eşlik etmiştir.31 Başyazı, yeni çalışmanın 'Moseley ve ark.'nın vardığı sonuca güçlü destek sağladığını kabul etti. artroskopik cerrahinin ileri diz osteoartriti için etkili bir tedavi olmadığını', ancak osteoartritine başka bir diz rahatsızlığının eşlik ettiği hastalarda belki de yararlı olduğunu ekledi. Her şey yeniden déjà vu!
Plasebo cerrahisi etik midir? Doktorların anestezi uygulamasına ve cerrahi insizyonlar yapmasına izin verilmeli, ancak daha sonra herhangi bir terapötik müdahale yapmamalı mı? Tıbbın ilk kuralı zarar vermemek değil midir? Klinik araştırmalarda artık bilgilendirilmiş onamın gerekli olduğu doğrudur. Bu, hastalara gerçek ameliyatı olamayacaklarının söylendiği ve katılıp katılmamaya karar verebilecekleri anlamına gelir. Ama bu yeterli mi? Hastaları katılmayı kabul etseler bile sahte cerrahinin risklerine maruz bırakmak kabul edilebilir mi?
Bu kesinlikle etik bir ikilemdir, ancak bu konuya bakmanın başka bir yolu da var. Soru şu şekilde yeniden ifade edilebilir: Hastalara önce plasebo cerrahisine karşı test etmeden cerrahi prosedür uygulamak etik midir? Meme ligasyonuna ilişkin plasebo kontrollü çalışmaların hiç yapılmadığını varsayalım. Bu cerrahi işlemin faydalarının plasebo etkisinden kaynaklandığını asla öğrenemeyecektik ve bugün hala bu etkisiz işlemi yapıyor olacaktık. Yıllar boyunca, hastalar veya doktorları ameliyatın gerçekten bir plasebo olduğunu bilmeden yüz binlerce hasta üzerinde gerçekleştirilecekti. Bu nedenle seçim, nispeten az sayıda hastaya riskler hakkında bilgi verdikten sonra sahte cerrahi vermek ve katılmaya karar vermelerine izin vermek arasında bir seçimdir. ya da ne kendileri ne de doktorları cerrahi prosedürün aslında sadece bir plasebo olduğunu bilmeden çok sayıda hastayı etkisiz cerrahi risklerine maruz bırakmak. Bu alternatiflerden hangisini etik açıdan tercih edilebilir buluyorsunuz?
Akıl ve Beyin
Plasebonun etkinliğini belirleyen faktörlerden biri, tedavi edilen durumun doğasıdır. Ağrı, anksiyete ve depresyon gibi güçlü bir psikolojik bileşeni olan durumlar plasebo etkisine özellikle yatkınken, kemik kırıkları, diyabet ve kısırlık gibi durumların plasebo tedavisinden etkilenme olasılığı daha düşüktür. Ancak bu, plasebo etkilerinin tamamen akılda olduğu anlamına gelmez. Plasebolar psikoloji kadar fizyolojiyi de etkiler.
Plaseboların en yaygın fizyolojik etkileri, öznel deneyimdeki değişikliklerle ilişkili olanlardır. Örneğin plasebo uyarıcılar insanları enerjik ve uyanık hissettirdiğinde tansiyonlarını ve nabzını da artırır, plasebo sakinleştiriciler insanları rahatlattığında tansiyonlarını ve nabzını düşürür.32 Benzer şekilde, Stewart Wolf hastalara ipecac verip mide bulantılarını hafifleteceğini söylediğinde, artık mide bulantısı hissetmeme raporlarına normal gastrik aktivitenin yeniden başlaması eşlik etti.
Pek çok insan plaseboların fizyolojik etkilerinden özellikle etkilenmiş görünüyor. Onları zihnin bedeni etkileyebileceğinin kanıtı olarak görüyorlar. Ama tarif ettiğim fizyolojik plasebo etkileri o kadar da şaşırtıcı değil. Bunun yerine, zihin ve beden arasındaki ilişki hakkında bildiklerimiz göz önüne alındığında, tam olarak beklememiz gereken şeylerdir. Kesin olarak konuşursak, bunlar gerçekten bedeni etkileyen zihnin örnekleri değildir. Aksine, bunlar vücudun bedeni etkileyen örnekleridir.33
Bu görünüşte garip iddia ile ne demek istiyorum? Bildiğimiz kadarıyla, tüm öznel deneyimlerimizin fiziksel bir alt katmanı var. Özellikle, deneyim beyinlerimizle bağlantılı görünüyor. Beyin yaralandığında, öznel deneyim de değişir ve deneyimdeki değişiklikler doku hasarının konumuna özgüdür. Tersine, öznel deneyimlerimize beyin aktivitesindeki değişiklikler eşlik eder ve bu değişikliklerin meydana geldiği beynin belirli alanları, deneyimin doğasına bağlıdır. Beyni görüntülemeye yönelik modern yöntemlerin ortaya çıkmasıyla birlikte, sinirbilimciler görme, ağrı algısı, konuşma, hareketlerin gönüllü kontrolü ve geçmişte zihne atfedilen sayısız diğer bilişsel işlevlerle ilgili belirli beyin alanlarını belirlediler. . Suyun H olması gibi2 O, yani zihin beyin gibi görünüyor.34
Eğer deneyimlediğimiz şey beyinde olan bir şeyle bağlantılıysa ve plasebolar öznel deneyimi değiştiriyorsa, o zaman beyin aktivitesinde plasebolar tarafından üretilen değişiklikleri bulabilmemiz gerekir - ve aslında tam olarak bulunan şey budur. Emory Üniversitesi ve Toronto Üniversitesi'nden bir nörolog olan Helen Mayberg tarafından yönetilen bir araştırma ekibi, depresyon deneyimiyle ilişkili beyin aktivitesindeki değişiklikleri incelemek için pozitron emisyon topografisi (PET) adı verilen bir teknik kullandı.35
Bu çalışmaların ilkinde, araştırmacılar beynin normal üzüntüyle ilişkili alanlarını belirlediler. Gönüllü deneklerden beyinleri bir PET tarayıcısında görüntülenirken bazı çok üzücü kişisel deneyimler ve bazı duygusal olarak nötr deneyimler hakkında düşünmelerini istediler. Üzücü deneyimleri düşünürken, gönüllüler yoğun bir üzüntü hissettiklerini ve birçoğunun ağlamaklı olduğunu bildirdi. PET taramaları, bu üzücü duygulara eşlik eden beyin aktivitesindeki değişiklikleri gösterdi. Beynin duyguların kontrolünde yer alan bir parçası olan limbik sistemde kan akışının arttığını ve beynin dikkatin kontrolünde yer alan bölümlerinde kan akışının azaldığını gösterdiler.
Mayberg ve meslektaşları bir sonraki çalışmalarında, klinik bir Prozac denemesinde depresyon tedavisine olumlu yanıt veren depresif hastaların beyinlerini taradılar. Hastalar, tedavi başlamadan önce ve altı haftalık tedaviden sonra bir kez daha olmak üzere iki kez tarandı. Hastaların yaklaşık yarısı, semptomlarında en az yüzde 50'lik bir azalma göstererek tedaviye olumlu yanıt verdi; diğer yarısı o kadar gelişmedi ve yanıt vermeyen olarak sınıflandırıldı. Yanıt verenler için, yanıt vermeyenler için değil, depresyon tedavisi, normal üzüntünün değişiklikler ürettiği tam olarak aynı alanlarda, ancak ters yönde beyin aktivasyonunda değişiklikler üretti. Başka bir deyişle, başarılı tedavi, üzüntünün artan aktivite ürettiği alanlarda beyin aktivitesini azalttı,
İlk bakışta, bunu Prozac'ın depresyon üzerindeki belirli bir nörofizyolojik etkisinin kanıtı olarak yorumlamak cazip gelebilir. Ama bir yakalama vardı. Başarılı bir şekilde tedavi edilen hastaların sadece yarısına Prozac verilmişti. Geri kalanlar bir plaseboyla iyileşmişti ve araştırmacıların bulduğu beyin aktivitesindeki değişiklikler 'uygulanan maddenin aktif fluoksetin mi yoksa plasebo mu olduğundan bağımsızdı'.36 Başka bir deyişle, plasebolar depresyonu düşürmede başarılı olduklarında, beyin aktivasyonunda da değişiklikler meydana getirirler ve çoğunlukla bunlar gerçek ilaçların ürettiği değişikliklerin aynısıdır.
Mayberg'in çalışmaları iki sonuca varıyor gibi görünüyor. İlk olarak, Prozac verilen hastaların beyin aktivitelerini değiştiren şeyin, ilacın kimyasal etkisinden ziyade plasebo etkisi olduğu sonucuna varılabilir. İkincisi, beyin aktivitesinde gözlemlenen değişiklikler, plaseboların depresyonu nasıl azalttığının göstergeleri olarak yorumlanabilir. Aslında, bu sonuçların hiçbiri haklı değildir. Fizyolojik değişiklikler, herhangi birinden tam olarak beklenen şeydir.tedavi nasıl çalışırsa çalışsın depresyon için etkili tedavi. Üzüntü ve depresyona karşılık gelen beyin aktivitesi kalıplarındaki değişikliklerdir. Depresyonun üstesinden gelindiğinde, beyin aktivasyonundaki bu değişiklikler, depresyonda iyileşme nasıl sağlanırsa sağlansın, ilaçlar, plasebolar veya başka bir tedavi şekliyle tersine çevrilir.
Bu tedavilerin her biri, tedaviye özgü fizyolojik değişiklikler de üretebilir.37 Antidepresanlar aktif ilaçlardır ve diğer aktif ilaçlar gibi kesinlikle fizyolojik etkileri vardır. Psikoterapi bir öğrenme deneyimidir ve öğrenme beyni değiştirir.38 Dolayısıyla onun da belirli nörolojik etkileri vardır. Bununla birlikte, depresyondan kurtulmanın kendi sinirsel alt tabakası vardır ve bu, insanlar plaseboları iyileştirdiğinde ve diğer tedaviler iyileşmeyi sağladığında görülebilir.
Depresyon, plasebo etkilerinin beyindeki değişikliklerle bağlantılı olduğu tek klinik durum değildir. Beyin aktivitesindeki değişiklikler, plasebo analjeziklerin nörogörüntüleme çalışmalarında da gösterilmiştir; bunların en etkilisi, Columbia Üniversitesi'nde bir sinirbilimci olan ve bu çalışmaları yürüttüğü sırada bir yüksek lisans öğrencisi olan Tor Wager liderliğindeki bir araştırma ekibi tarafından rapor edilmiştir. Michigan Üniversitesi'nde öğrenci.39
Wager'ın zihin ve beden arasındaki bağlantıya olan ilgisi çocukluktan kaynaklanıyordu. Ciddi bir deri döküntüsü geliştirmişti ve hastalıkların zihnin ürünü olduğuna inanan bir Hıristiyan Bilim Adamı olan annesi, tedavisi için dua etti ve dua etti, ama boşuna. Sonunda bir arkadaşı ona, 'Yeter dua et; çocuğu bir doktora götür.' Doktor cilde bir merhem sürdü ve kızarıklık iyileşti. O andan itibaren, aile tıbbi tedaviye daha geleneksel bir yaklaşım benimsedi.
Bu hikayeyi aile bilgisinin bir parçası olarak gören Wager, zihnin iyileştirici gücü hakkındaki iddialara karşı şüpheci bir tavırla büyüdü, ama aynı zamanda inançtan etkilenebilecek sağlıkla ilgili sonuçlara da büyük bir ilgi duydu. Bu ilgi sonunda onu plasebo etkisine ilişkin bilimsel araştırmalar yürütmeye yöneltti, bu çalışmalar ona uluslararası bir ün kazandırdı.
Wager'ın ilk adımı, insanlara plasebo vermenin daha az acı bildirmelerine yol açıp açmayacağını görmekti. Plasebo etkisi hakkında okuduklarına rağmen, bunun olacağına ikna olmamıştı. Öğrenmek için, o ve meslektaşları, elektrik şokuyla sağlıklı gönüllülerde ağrıya neden oldu. Bazen araştırmacılar, deneklere şok vermeden önce, deneklere 'oldukça etkili bir ağrı kesici ilaç' olarak tanımladıkları plasebo kremini deneklerin kollarına koyarlar. Bazen krema olmadan şok ettiler. Her iki durumda da deneklerin ne kadar acı hissettiklerini derecelendirmeleri gerekiyordu.
Wager'ın çalışmasındaki gönüllüler, plasebo krem uygulandığında, uygulanmadığı zamana göre daha az ağrı hissettiklerini bildirdiler. Başka bir deyişle, plasebo etkisi gösterdiler. Ama gerçekten daha az acı mı hissetmişlerdi, yoksa bu sadece işbirliği yapmak için mi söylüyorlardı? Bu soruyu cevaplamak için Wager iki çalışma daha yaptı. İlkine çok benziyorlardı, ancak bu sefer deneyciler, deneklerin beyinlerini bir fMRI (fonksiyonel manyetik rezonans görüntüleme) tarayıcısında görüntülerken, plasebo tedavisi ile veya plasebo tedavisi olmaksızın ağrıya neden oldular.
Plasebo krem uygulanmadığında, araştırmacılar beynin 'ağrı matrisi' olarak tanımladıkları alanlarda aktivasyon buldular. Ancak aynı ağrı uyaranları plasebo krem ile tatbik edildiğinde, beynin bu ağrıya duyarlı bölgelerindeki aktivasyon azaldı ve denekler ağrının ne kadar hafiflediğini bildirdilerse, ağrı matrisindeki aktivasyonun azalması o kadar büyük oldu. Bu, Wager'a, insanların plasebo analjezikler verildiğinde aslında daha az acı hissettiklerini ve deneyimdeki bu değişikliğe beyin aktivitesindeki değişikliklerin eşlik ettiğini söyledi.
Beyin ve Vücut
Şimdiye kadar gözden geçirdiğimiz fizyolojik etkiler - ister kalp atış hızında, ister kan basıncında veya beyin aktivasyonunda değişiklikler olsun - deneyimdeki herhangi bir değişikliğin fizyolojideki karşılık gelen bir değişiklikle ilişkilendirilmesi gerektiği düşünüldüğünde, tam olarak beklendiği gibi. Ancak literatürde plasebo kaynaklı diğer fizyolojik etkiler bildirilmiştir ve bunlardan bazılarının anlaşılması daha zordur. Bunlar, plasebo tedavisinin astım ve egzama üzerindeki fizyolojik etkilerini içerir. Eğer zihnin beyin olduğunu varsaymakta haklıysak, bunlar gerçekten de beynin vücudun diğer kısımlarını etkilediğine dair örneklerdir, ancak her durumda bunu tam olarak nasıl yaptığı belirsizliğini koruyor.
Astımdaki plasebo etkisi, fizyolojik işlev üzerindeki en iyi çalışılmış ve sağlam plasebo etkilerinden biridir. Astım hastalarının yaşadığı hırıltılı solunuma, nefes almalarını zorlaştıran bronşiyal hava yollarının daralması eşlik eder. Astım ilaçları bronş tüplerini genişleterek nefes almayı kolaylaştırır, ancak çok sayıda çalışma plaseboların bronşiyal genişlemeyi de etkileyebileceğini göstermiştir. Aslında, gerçek astım ilacına verilen yanıtın yaklaşık üçte ikisi, etkinin yaklaşık üçte birini gerçek bir ilaç etkisi olarak bırakarak plasebo tedavisi ile de üretilir.40
Plasebonun astım üzerindeki etkisinin en ikna edici kanıtlarından biri, New York Eyalet Üniversitesi'nde bir psikiyatrist olan Thomas Luparello tarafından yönetilen bir araştırma ekibi tarafından yapıldı.41 Luparello'nun ekibi, 40 astımlı hastadan, daha önce denekler tarafından astım atakları için tetikleyici olarak tanımlanan tahriş edici veya alerjen olarak sundukları şeyleri solumalarını istedi. Aslında soludukları madde, inert bir tuzlu su çözeltisiydi - suda çözülmüş basit sofra tuzu. 40 astımlı hastanın 19'u hava yolu direncinde önemli bir artış ile tepki gösterdi ve bunların 12'si tam gelişmiş bronkospazm atakları geliştirdi. Bu astım atakları daha sonra bir astım ilacı olarak sunulan bir plasebonun uygulanmasıyla tersine çevrildi.
Daha sonraki bir çalışmada, Luparello ve meslektaşları astımlı hastalara iki farklı ilaç verdiler.42İlaçlardan biri, solunum yollarını genişleten ve nefes almayı kolaylaştıran bir ilaç olan bronkodilatördü. Diğeri ise bronş tüplerini daraltan ve nefes almayı zorlaştıran bir ilaç olan bronkokonstriktördü. Bazen deneklere soludukları şey hakkındaki gerçekler söylendi. Bazen yanıltıldılar - aslında bir bronkokonstriktör solurken bir bronkodilatör soludukları söylendi veya tam tersi. Her inhalasyondan sonra, araştırmacılar hava yolu direncindeki değişiklikleri ölçtüler. Şaşırtıcı olmayan bir şekilde, hastanın soluduğu ilaç türü için önemli bir etki buldular. Bronkodilatör bronş tüplerini genişletti ve bronkokonstriktör onları daralttı. Ama deneklerin anlattıkları da bir fark yarattı. İlacın etkisi ile ilgili öneri, gerçek ilaç etkisi ile çeliştiğinde,
1962'de Japon Psikosomatik Tıp Derneği'nin kurucusu Yujiro Ikemi ve meslektaşı Shunji Nakagawa, önerinin kontakt dermatiti hem tetikleyebileceğini hem de engelleyebileceğini gösteren dikkate değer bir çalışma yayınladı.43Kontakt dermatit, insanların duyarlı hale geldiği kimyasal maddeler tarafından üretilen bir cilt durumudur. Bu maddelerden biri, Amerika Birleşik Devletleri'nde zehirli sarmaşık ve Japonya'da lake ağaçları da dahil olmak üzere çeşitli bitkilerde bulunan urushiol adı verilen bir yağdır. Bazı insanlar urushiol'e karşı çok hassastır; diğerleri çok daha az. Ikemi ve Nakagawa, cila yapraklarına aşırı duyarlı olduğunu bildiren 13 erkek çocuk buldu. Zararsız bir ağacın yapraklarıyla her çocuğun bir koluna dokundular ve onlara yaprakların vernikli bir ağaçtan olduğunu söylediler. Diğer kolda ise öğrencilere zararsız bir kestane ağacından olduğu söylenen zehirli vernik yaprakları dokundu. 13 çocuğun tamamı zararsız yapraklara (plasebo) karşı cilt reaksiyonu gösterdi ve bu çocukların 11'inde reaksiyon 'belirgin' olarak tanımlandı.
Plasebo gücünün belki de en kışkırtıcı raporu, plasebo tedavisinin kanserin seyri üzerinde derin etkileri olduğu görülen bir vakadır.44 Bay Wright'ın dava raporunda adı geçen kişinin boynunda, koltuk altlarında, kasığında, göğsünde ve karnında portakal büyüklüğünde tümörler vardı. Prognoz, iki haftadan daha az ömrü kaldığıydı. Bay Wright, hastanede test edilecek yeni bir deneysel ilaç hakkında bir şeyler okuduktan sonra, doktorunu onu klinik araştırmaya dahil etmeye ikna etti. Üç gün sonra tümörler 'sıcak bir sobadaki kar topları gibi eridi ve sadece bu birkaç gün içinde orijinal boyutlarının yarısına ulaştılar'. On gün içinde neredeyse hastalığın tüm belirtileri yok olmuştu.
Yaklaşık iki ay sonra, basında deneysel ilacın etkisiz olduğunun kanıtlandığına dair haberler çıkmaya başladı. Bu raporları okuduktan sonra, Bay Wright, kendisine çok fayda sağladığı görülen tedaviye olan inancını kaybetti ve tedavi öncesi durumuna geri döndü. Bu noktada doktoru, olumsuz sonuçların ilacın bozulmasından kaynaklandığına ve yeni, rafine, çift güçlü bir ürünün kısa süre sonra geleceğine ikna etmeyi başardı. Birkaç gün sonra, etkisiz bir plasebo ile tedaviye başlandı.
Plasebo tedavisinin etkileri, deneysel ilaçla elde edilenlerden bile daha çarpıcıydı. Bir kez daha tümör kitleleri "eridi" ve Bay Wright iki ay daha semptomsuz kaldı. Ardından, Amerikan Tabipler Birliği'nin, aldığını düşündüğü ilacın 'değersiz' olduğu sonucuna varan bir duyurusunu okudu. Birkaç gün sonra öldü.
Kışkırtıcı olsa da, Bay Wright'ın dava geçmişinden sonuçlar çıkarırken dikkatli olmalıyız. En iyi ihtimalle, heyecan verici bir teaser. Ne de olsa, yalnızca bir hastaya dayanıyor ve Bay Wright'ın durumundaki değişikliklerin ilaca olan inancından kaynaklanmaması büyük olasılık. Bazı kanserlerin kendiliğinden remisyona girebileceğine dair kanıtlar var,45ve bu, Bay Wright'ın kanserinde bildirilen değişikliklerin en iyi açıklaması olabilir. Durumundaki değişikliklerin zamanlaması - etkili bir ilaç aldığını düşündüğünde remisyonun meydana gelmesi ve ilacın etkisiz olduğunu öğrendiğinde nüksetmesi - tesadüf olabilir. Bazı koşullar üzerinde güçlü bir plasebo etkisi olduğuna dair verilerden ne kadar emin olsam da, fiziksel hastalıkların olağanüstü tedavilerine ilişkin iddialara şüpheyle yaklaşıyorum. Carl Sagan'ın dediği gibi, 'Olağanüstü iddialar olağanüstü kanıtlar gerektirir'. Ciddi fiziksel koşulların görünüşte mucizevi tedavileriyle ilgili olarak, sıradan kanıtlar bile büyük ölçüde eksiktir. Bununla birlikte, Bay Wright'ın hikayesi, kanseri psikolojik olarak etkileme yeteneği üzerine kontrollü araştırmaların garanti altına alınabileceğini önermek için yeterince ikna edici görünüyor.
Nocebo Etkisi
Genellikle plasebo etkilerinin faydalı olduğunu düşünürüz. Plasebolar, depresyon, anksiyete ve ağrıyı azaltır, Parkinson hastalığının semptomlarını iyileştirir ve astımı olan kişilerin daralmış hava yollarını açar. Ancak plaseboların olumlu etkileri olduğu kadar olumsuz etkileri de olabilir; buna nocebo etkisi denir. Bunlardan bazılarıyla zaten karşılaştık. Plasebo inhalanları hava yollarını açabildiği gibi, onları daraltabilir. Her şey, kişinin soluduğu madde hakkında ne söylendiğine bağlıdır. Kontakt dermatit üzerine yapılan Japon çalışmasında, plasebo yapraklarına dokunulması cilt reaksiyonlarına neden oldu. Bay Wright'ın kanser için plasebo tedavisine ilişkin vaka raporunda, hasta etkili tedavi gördüğünü düşündüğünde remisyona girmesine rağmen, tedavinin etkisiz olduğuna ikna olduğunda nüks etti.
Nocebo etkisinin en etkileyici örneklerinden biri, plaseboların uykusuzluk üzerindeki etkisi üzerine yapılan bir araştırmadan geliyor.46 Yale Üniversitesi'ndeki iki araştırmacı, uykusuzluk çeken öğrencilerin rüyalarının içeriği üzerindeki bedensel aktivitenin etkisini araştırdığı varsayılan bir araştırmaya katılmaları için reklam verdi. Bazı deneklere uyumadan önce almaları için plasebo hapları verildi; diğerleri kontrol grubundaydı ve herhangi bir hap verilmedi. Hapların üzerinde öğrencilere hapların içeriği hakkında farklı bilgiler verildi. Yarısına hapın onları uyandıracağı söylendi; diğer yarısına ise kendilerini rahatlatacağı söylendi. Sonuçlar şaşırtıcıydı. 'Uyandırıcı' haplar verilen uykusuzluk çeken öğrenciler daha erken uykuya daldı ve 'rahatlatıcı' haplar verilenlerin uykuya dalması daha uzun sürdü.
Araştırmacılar bu garip bulguları nasıl açıkladı? Aslında sonuçları önceden tahmin etmişlerdi. Fikirleri şuydu: İnsanlar uykuya dalmakta güçlük çektiklerinde, yaşadıkları güçlüklerin sebebini kişisel yetersizlik olarak görebilirler. Neden uyuyamadıklarına ilişkin bu atıf, kişiyi duygusal olarak uyandırır ve böylece uykuya dalmasını daha da zorlaştırır. Bununla birlikte, 'uyandırıcı' haplar verildiğinde, insanlar uyarılmalarının anlamı hakkında farklı bir yorum yapabilirler. Artık kişisel bir özelliğin göstergesi değil, ilacın ürettiği bir durum. Bu onların uykusuzlukları konusunda daha az endişelenmelerine ve dolayısıyla daha kolay uykuya dalmalarına neden olur. Öte yandan, 'rahatlatıcı' haplar verilen insanlar kendilerini sakinleşmekte güçlük çekerken bulduklarında, hap almış olmaları olumsuz yüklemelerini yoğunlaştırabilir. 'Bak ne kadar kötü durumdayım' diye düşünebilirler. 'Bir sakinleştirici aldım ve benhala uyuyamıyorum. Gerçekten kötü durumda olmalıyım.' Böyle düşünceler tabii ki uykuya dalmayı daha da zorlaştırırdı.
Bazen nocebo etkileri bulaşıcı hastalıklar gibi yayılır ve çok sayıda insanı etkiler. Teknik olarak buna kitlesel psikojenik hastalık denir, ancak daha yaygın olarak kitle histerisi olarak bilinir. Kitlesel histeri yüzyıllardır biliniyor, ancak birkaç yıl önce New England Journal of Medicine'de bildirilen nispeten yeni bir vaka, bu fenomenin güzel bir örneğini sunuyor.47 12 Kasım 1998'de Tennessee eyaletinde bir lise öğretmeni sınıfta benzine benzer bir koku fark etti ve ardından baş ağrısı, mide bulantısı, nefes darlığı ve baş dönmesi yaşadığını bildirdi. Öğrencilerinden bazıları benzer semptomlar bildirdiğinde, sınıf boşaltıldı, okul kapatıldı ve 100 öğrenci, personel ve aile üyeleri, üçte birinden fazlasının bir gecede tutulduğu yerel hastanenin acil servisine götürüldü.
Okul iki gün boyunca kapalı kaldı ve bu süre zarfında itfaiye, gaz şirketi ve Mesleki Güvenlik ve Sağlık İdaresi'nin (OSHA) devlet yetkilileri tarafından dikkatlice incelendi, ancak herhangi bir toksik bileşene dair herhangi bir kanıt bulunamadı. Bu arada, semptom yaşayan öğrenci ve personel sayısı arttı ve bildirdikleri semptomların çeşitliliği genişleyerek göğüste sıkışma, nefes almada zorluk, boğaz ağrısı, gözlerde yanma, öksürük, karın ağrısı, sulanma, kusma, hapşırma ve ishal, ancak kan veya idrar anormallikleri tespit edilmedi. Bir öğrencinin semptom geliştirip geliştirmediğini sadece üç faktör tahmin etti. Öğrencilerin kadın olmaları, semptom gösteren başka birini görmeleri ve semptom geliştiren birini tanıyor olmaları durumunda semptomların görülme olasılığı daha yüksekti.
Tennessee okul olayından esinlenerek, William Lorber, Giuliana Mazzoni ve ben laboratuvarda psikojenik hastalıkları inceledik.48Bir grup üniversite öğrencisinden, şüpheli çevresel toksin olarak tanımladığımız bir maddeyi solumalarını istedik. Aslında onlara nefes almaları için verdiğimiz şey sade ortam havasıydı. Onlara, maddenin, özellikle baş ağrısı, mide bulantısı, uyuşukluk ve kaşıntılı cilt gibi bir takım fiziksel semptomlar uyandırdığının rapor edildiğini söyledik. Daha sonra, bir saat boyunca bu ve diğer semptomlarla ilgili deneyimlerini rapor etmelerini sağladık. Bu süre zarfında öğrenciler tüm semptomlarda bir artış bildirdiler. Artış, daha önce bildirildiğini belirlediğimiz dört semptom için çok daha büyüktü ve kaşıntılı cilt ve uyuşukluk raporlarına kaşınma ve esneme eşlik etti. Bu çalışmayı, kirli havanın gerçekten de zehirli maddeler içerebileceği New England'daki Connecticut eyaletinde gerçekleştirdik. ama bir kontrol grubu da ekledik. Kontrol grubundaki öğrencilerden plasebo inhalerinden nefes almaları istenmedi, ama elbette aynı havayı soluyorlardı. Fiziksel semptomlarda bir artış bildirmediler.
Bu kitap boyunca, antidepresanların klinik denemelerinde yan etkilerin önemini vurguladım. Hastalara plasebo yerine gerçek ilacın verildiği gerçeğine dair ipucu verebilirler, bu da onların plasebo verilen hastalardan daha fazla iyileşme beklemelerine ve deneyimlemelerine yol açar. Bazen plasebolar, özellikle hastaların beklediği yan etkiler de üretir. Bu, ilk olarak, anestetik uygulamak veya teşhis amacıyla omurilik sıvısını çıkarmak için kullanılan bir klinik prosedür olan lomber ponksiyonun bir yan etkisi olarak baş ağrıları üzerine bir çalışmada gösterildi. Araştırmacılar iki hasta grubuna lomber ponksiyon uyguladılar, ancak sadece birini baş ağrısının olası bir yan etki olduğu konusunda uyardılar. Önceden uyarılan deneklerin yaklaşık yarısı daha sonra baş ağrısı bildirdi,49
Benzer bir sonuç, anjina tedavisi olarak aspirinin çok merkezli bir klinik çalışmasında rapor edilmiştir. Araştırmaya katılan üç kurumdan ikisi, olası yan etkiler listesinde mide tahrişini sıraladı; üçüncü merkez yapmadı. Çalışmanın sonuçları, mide tahrişini bilgilendirilmiş onam ile listeleyen kurumlarda, bu olasılıktan bahsetmeyen merkezlere göre önemli ölçüde daha fazla hastanın gastrointestinal semptomlar bildirdiğini gösterdi.50 Bu çalışmaların sonuçları doktorları etik bir ikilemle karşı karşıya bırakmaktadır. Bir yandan, insanları yaşayabilecekleri olası yan etkiler konusunda önceden uyarmamız gereken bilgilendirilmiş onam gerekliliğine sahibiz. Öte yandan, onları uyarmak, aksi takdirde meydana gelmeyecek yan etkilere neden olabilir. Yani ne yapmalıyız? Bu ikilem için gerçekten bir çözümüm yok, ama kesinlikle hak eden - ancak henüz alınmamış - bir sorundur.
Plasebo kaynaklı yan etkilerin özellikle dramatik bir vakasında, Jackson, Mississippi'deki bir hastanede doktorlar, acil servise gelen genç bir adamı tedavi ettiler, resepsiyon görevlisine "Yardım edin, bütün haplarımı aldım" dedi ve sonra bayıldı. yere, boş bir reçete kutusu bırakarak. Kan basıncı anormal derecede düşüktü ve intravenöz sıvılarla tedavi edildi, bu da onu normal aralığa geri getirdi. Reçete şişesi, ilacın klinik bir antidepresan denemesinin parçası olduğunu gösteren bir etiket taşıyordu. Daha fazla araştırma, plasebo grubuna atandığını ortaya çıkardı. Plaseboda aşırı doz almıştı.51
Daha da dramatik olan, tartışmalı olmalarına rağmen, plasebo tarafından ölüm raporlarıdır. 1942'de Harvard Tıp Fakültesi Fizyoloji Bölümü başkanı ve seçkin bir fizyolog olan Walter Bradford Cannon, kabile toplumlarındaki insanların sayısız vakayı anlattığı “Vudu Ölümü” başlıklı bir makale yazdı. lanetlendikten veya katı tabuları çiğnedikten sonra öldü.52 Cannon, eğer gerçekse, vudu ölümünün yoğun korkudan kaynaklanabileceğini açıkladı. Kurbanlar kelimenin tam anlamıyla korkudan öldü. Vudu ölümünün gerçekleştiğine ikna olduğumu söyleyemem. Gerçekliği konusunda şüpheliyim, çünkü bunun kanıtı anekdotsaldır, ancak Cannon'ın ölüm korkusunun bir kişinin ölümüne neden olabileceğine dair fizyolojik açıklaması geçerliliğini korumaktadır. Makalenin yayınlanmasının 60. yıl dönümünde yazan ABD'deki Ulusal Akıl Sağlığı Enstitüsü'nün Bütünleştirici Sinirsel Bağışıklık Programı Direktörü Esther Sternberg, makalenin dikkate değer ölçüde doğru olduğu ve zamanın testinden geçtiği sonucuna vardı.53
Plasebo tarafından yan etkilerin üretilmesi, bu etkilerin algılanmasının, hastaların kendilerine gerçek ilacın verildiğini fark etmelerine yol açabileceği ve böylece gelişmiş bir plasebo etkisi üretebileceği yönündeki argümanımı baltalıyor mu? Tam olarak değil. Plasebolar yan etkilere neden olabilse de, antidepresanlar bunlardan önemli ölçüde daha fazlasını üretir. Örneğin bir klinik deneyde, plasebo verilen hastaların yüzde 19'u yan etkiler bildirdi, ancak yüzde 46'sı bir antidepresan üzerinde yan etkiler bildirdi ve 1. etkiler, terapötik faydalardaki fark artık istatistiksel olarak bile önemli değildir.54 Hastaların bildirdiği bazı yan etkiler hiç yan etki olmayabilir. Kişi tedavi edilmemiş olsa bile meydana gelebilirdi. Bu nedenle bunlara genellikle 'yan etkiler' yerine 'olumsuz olaylar' denir. Ancak ilaç grupları ile plasebo grupları arasındaki advers olaylardaki fark, kesinlikle ilaca bağlı yan etkilerin bir göstergesidir ve iyileşmedeki küçük ilaç-plasebo farkını kolayca açıklayabilir.
NOCEBO ETKİSİ OLARAK DEPRESYON
Bir sonraki bölümde daha ayrıntılı olarak tartışacağım gibi, plasebo ve nosebo etkileri daha geniş bir olgunun parçasıdır - insanların deneyimlemeyi umdukları şeyi deneyimleme eğilimi.55 Olumsuz beklentilerin insanları depresyona sokması mümkün mü? Eğer öyleyse, plasebonun depresyon tedavisindeki güçlü etkisini açıklamaya yardımcı olacak ve aynı zamanda klinik ortamlarda tedavinin nasıl optimize edileceğini anlamanın yolunu da gösterecektir.
1976'da Pennsylvania Üniversitesi'nde bir psikiyatrist olan Aaron Beck, bilişsel bir duygu ve duygusal bozukluk teorisi önerdi - depresyon için bilişsel davranışçı terapinin temeli olacak bir teori. Beck'e göre korku, zarar beklentisiyle, neşe olumlu olayların beklentisiyle ve üzüntü, önemli bir şeyin sonsuza kadar kaybedilmiş olduğu duygusuyla üretilir. Sonuç olarak, korku ve depresyonun üstesinden gelmek, onları üreten inançları değiştirmeyi gerektirir.
Amerikan Başkanı Franklin Delano Roosevelt bir keresinde 'korkmaktan başka korkacak bir şey yok' demişti. Özellikle klinik psikoloji açısından akıllıca bir sonuçtu. Korku gerçekten korkutucu. Öyle ki, fobiler - tehlikeli olmayan durumların mantıksız korkuları - kişinin yoğun korku yaşayacağına dair basit inançla üretilebilir ve sürdürülebilir. Bu bozukluklarda uyandırılan panik ve kaygı, basit ama yoğun bir korku korkusu olabilir.56
Korkunun korkutucu bir deneyim olması gibi, depresyon da iç karartıcıdır. Bu korkunç bir durum ve pek çok depresif insan, sonsuza dek onun içinde kapana kısılmış gibi hissediyor. Depresyonlarının arkasında başka koşullar olabilir, ancak depresyonla ilgili depresyon kesinlikle önemli bir bileşendir.57 Depresyonlarını sona erdirmek, bir umut duygusu aşılamayı gerektirir - depresyonlarının sonsuza kadar sürmeyeceklerine dair bir inanç. Depresyon nedeniyle depresyonda olan kişiler için beklentideki bu değişiklik, etkili tedavinin önemli bir bileşeni olabilir. Depresyon bir nocebo etkisi ise, tedavisi pozitif bir plasebo etkisi gerektirir.
Bu bölümde gözden geçirdiğim kanıtlar, plaseboların çok çeşitli koşullar için işe yaradığını gösteriyor. Hem olumlu hem de olumsuz etkiler üretebilirler. Bedeni olduğu kadar zihni de etkilerler. Güçlü ilaçlar kadar güçlü olabilirler ve etkileri kalıcı olabilir. Plaseboların olumsuz etkiler üretebileceğini de gördük. Ayrıca, nocebo etkisi klinik depresyonda önemli bir faktör olabilir - en azından bazı depresif insanlar için. Bu nedenle, plasebo etkisini anlamak, depresyonun etkili bir şekilde nasıl tedavi edileceğini anlamak için çok önemlidir. İnert maddeler nasıl hem terapötik hem de zararlı etkiler üretir? Bölüm 6 bu sorunun cevabını veriyor.
Plasebolar Nasıl Çalışır?
Plasebo etkisinden yararlanacak ve klinik uygulamada kullanacaksak, önce nasıl çalıştığını anlamalıyız. Plasebo etkisinin açıklaması olarak bir dizi faktör önerilmiştir. Bunlar arasında doktorlar ve hastalar arasındaki ilişki, hastanın inançları ve beklentileri, beyinde afyon üretimi ve insanların hapları ve enjeksiyonları terapötik etkilerle ilişkilendirmeye geldiği, tıpkı Pavlov'un köpeklerinin ilişki kurmaya başladığı gibi klasik koşullanma adı verilen bir fenomen yer alıyor. yemek sunumu ile bir zil sesi. Bu bölümde, tüm bu süreçlerin plasebo etkileri oluşturmak için nasıl birleştiğine bakacağız ve bunların depresyon tedavisi üzerindeki etkilerini ele alacağız.
Bu materyalin bir kısmını zor bulabilirsin ve bu faktörlerin önemi konusunda benim sözümü kabul etmeye istekliysen, bu kısımları atlayabilirsin. Ancak plaseboların nasıl çalıştığına dair iddialarımı belgelemenin önemli olduğunu düşündüm. Antidepresan ilaç yanıtının çoğunun bir plasebo etkisi olduğu ve geri kalanının büyük olasılıkla artırılmış bir plasebo etkisi olduğu iddiamı belgelemiş olduğum gibi, burada da, yol hakkında vardığım sonuçların dayandığı araştırmanın ayrıntılarını sunuyorum. plasebo çalışmaları dayanmaktadır.
Birinci basamak doktorunuza gittiğinizde ne olur? Seninle nişanlı olduğunu hissediyor musun? Sık göz teması kuruyor mu? Yeterince soru soruyor mu ve cevapladığınızda dinliyor gibi görünüyor mu? Yoksa sabırsız ve aceleci görünüyor, sizden daha çok dizüstü bilgisayara mı bakıyor? Bir klinisyenin hastalarıyla etkileşim şekli, tedavinin sonucunu etkileyebilir - ve sadece zihinsel sağlık sorunlarının tedavisini değil, aynı zamanda fiziksel koşulların tedavisini de etkileyebilir.1
Belki de iyi bir 'terapötik ilişki'nin doğurduğu esenlik duygusunu deneyimlemişsinizdir. sahip olduğumu biliyorum. New Jersey'de en harika başucu tarzına sahip bir doktorum vardı. Dr Doubek - ona Marnie adını verdim - konuşurken gözlerimin içine baktı. Dinledi, başını salladı, endişe gösterdi. En ufak bir acelesi ya da acelesi varmış gibi görünmüyordu. Ve bunun farkında mı bilmiyorum ama her ziyarette en az bir kere benimle konuşurken koluma kısaca dokundu. Önem verildiğini, anlaşıldığını hissettim.
Hastasıyken Marnie'ye güvenmiştim ve hala güveniyorum. New Jersey'den ayrılıp İngiltere'ye taşındıktan iki yıl sonra eşim ve ben, elde ettiğimiz bazı tıbbi test sonuçlarının anlamını merak ettik. Onları anlamamıza yardımcı olması için Marnie'yi aradık ve hatta iki yıldan fazla bir süredir hastası olmayan insanlarla telefonda bile, Marnie açık sözlü, sabırlı ve yardımseverdi. Keşke klinik seanslarını nasıl yürüttüğünü videoya kaydedebilsem ve DVD'yi tüm tıp fakültesi öğrencilerine gösterebilseydim.
Marnie'nin hastalarla etkileşim tarzına plasebo etkisi diyemem çünkü bildiğim kadarıyla bana verdiği tedavilerin hiçbiri plasebo değildi. Ama kendimi daha iyi hissetmemi sağladı ve bu bölümde anlattığım araştırmaların bir kısmı, aynı zamanda zindeliği de teşvik edebileceğini gösteriyor. Daha iyi bir terim olmadığı için buna 'Marnie etkisi' diyeceğim. Marnie etkisi, terapötik ilişkiyi güçlendirerek üretilen tedavi sonucunun iyileştirilmesidir.
Hekim ve hasta arasındaki ilişki, hiç şüphesiz, plasebo etkisinin önemli bir bileşenidir. Geçenlerde Harvard Üniversitesi Tıp Fakültesi'nde Doçent olan Ted Kaptchuk tarafından yönetilen bir araştırma ekibinin parçası olarak bu hipotezi bilimsel olarak doğrulayabildim.2 Kaptchuk, Harvard'daki - ya da bu konuda başka herhangi bir üniversitedeki - en sıra dışı doçenttir. Doktora veya yüksek lisans derecesine sahip olmadığı gibi, yüksek lisans derecesine de sahip değil. Bunun yerine, Columbia Üniversitesi'nden lisans derecesi ile mezun olduktan sonra Macao'ya gitti ve burada OMD - Doğu Tıbbı Doktoru derecesi aldı.
Kaptchuk, Çin'den bir akupunktur savunucusu olarak döndü ve Batılı okuyucular için Çin tıbbının klasik açıklaması olan The Web That Has No Weaver'ı yazdı.3 Ancak zamanla akupunkturun etkilerinin en azından kısmen plasebo etkisinden kaynaklanıp kaynaklanmadığını merak etmeye başladı. Bu soruyu yanıtlamak için araştırma çalışmalarını nasıl tasarlayacağını kendi kendine öğrendi ve Ulusal Sağlık Enstitülerinden fon alacak ve önde gelen tıp dergilerinde 100'den fazla makale yayınlayacak kadar başarılı oldu. Oldukça sıra dışı akademik referanslarına rağmen Harvard'ın onu işe alıp terfi ettirmeyi uygun görmesine şaşmamalı.
Gerçek ilaçlar gibi, plasebolar da bir doz-yanıt ilişkisi gösterir. Ne kadar çok alırsanız, etki o kadar büyük olur. Günde dört kez plasebo hapları almak ülserlerden günde iki kez almaktan daha fazla rahatlama sağlar.4 ve kalp ilaçlarını reçete edildiği gibi alan kişiler, almayanlara göre daha uzun yaşarlar, aldıkları şey gerçekten bir plasebo olsa da, klinik bir deneyde kendilerine verildi.5 Kaptchuk, terapötik ilişkinin 'dozunun' tıpkı bir ilacın dozu gibi değişip değişmeyeceğini ve eğer öyleyse bunun tedavinin etkinliğini etkileyip etkilemeyeceğini merak etti. Bu yüzden öğrenmek için bir çalışma tasarladı ve beni araştırmacılardan biri olmaya davet etti.
İrritabl bağırsak sendromundan mustarip hastalara terapötik bir ilişkinin üç 'dozunu' verdik. En düşük doz, pratisyen hekim ile hiçbir ilişki ve hiç tedavi olmamasıydı. Bu hastalar basitçe değerlendirildi ve birkaç hafta sonra tedavi görecekleri vaadi ile bir bekleme listesine alındı. Başka bir hasta grubuna, terapötik ilişkinin 'düşük dozu' ile plasebo akupunktur (5. Bölümde tanımladığım gibi, deriyi delmeyen sahte iğne kullanılarak) verildi. Bu hastalar lisanslı bir akupunktur uzmanı tarafından görüldü ve onlara bunun bilimsel bir çalışma olduğu için onlarla konuşmaması talimatının verildiğini söyledi. Üçüncü bir grup hasta, 'yüksek doz' terapötik ilişkiyi aldı. Sahte akupunktur tedavisine başlamadan önce akupunktur uzmanı bu hastalarla 45 dakika görüştü. Onlara karşı sıcak ve arkadaş canlısıydı ve şöyle şeyler söyledi: 'Durumunun senin için ne kadar zor olduğunu anlayabiliyorum.' Tedavi planını düşünmek için zaman ayırdı ve 'İrritabl bağırsak sendromunu tedavi etme konusunda çok olumlu deneyimim oldu ve bu denemede akupunkturun değerli bir tedavi olduğunu göstermeyi sabırsızlıkla bekliyorum' diyerek olumlu bir beklenti aşıladı.
Bu çalışmanın sonuçları, terapötik ilişkinin etkileri konusunda haklı olduğumuzu gösterdi. Tedavinin başlangıcından altı hafta sonra, tedavideki farkın ilk görüşmeyle sınırlı olmasına rağmen, gelişmiş bir terapötik ilişki verilen hastalar, düşük doz ilişkisi verilenlere göre önemli ölçüde daha fazla semptom azalması ve daha iyi yaşam kalitesi bildirdiler. Bekleme listesindekiler, hepsinden daha az gelişme gösterdi.6
Çalışmamız, terapötik ilişkiyi güçlendirmenin plasebo etkisini artırdığını gösterdi. Diğer araştırmalar, aynı şeyin, şefkatli bir ilişki bağlamında gerçek tedaviler verildiğinde gerçekleştiğini göstermiştir. Bir doktor sıcak, arkadaş canlısı, güven verici ve tedavinin etkinliğinden emin olduğunda, hastalar semptomlarda daha fazla azalma gösterir ve hastalıklardan daha çabuk kurtulur.7
Terapötik ilişkinin kalitesi, sadece depresyon gibi psikolojik bir durumda değil, aynı zamanda irritabl bağırsak sendromu gibi fiziksel bir rahatsızlıkta da iyileşmeyi nasıl artırabilir? Bu sorunun cevabına dair bir ipucu, tüm zamanların en sevdiğim araştırmalarından birinde yatıyor. EM Forster'ın Manzaralı Bir Oda kitabını okumuş veya ondan uyarlanan filmi izlemiş olabilirsiniz. Görünüşe göre manzaralı bir odaya sahip olmak sadece tatili daha keyifli kılmakla kalmaz, aynı zamanda sağlığınızı da iyileştirebilir. Delaware Üniversitesi'nde araştırmacı olan Roger Ulrich, safra kesesi ameliyatı geçirmiş hastaları iki gruba ayırdı.8Bir gruptaki hastalara, ağaçlar ve bitkilerle dolu park benzeri bir ortama bakan pencereli odalar verildi. Diğer hastalara tuğla duvar manzaralı odalar verildi. Ağaç ve bitki manzaralı odalara verilenler, diğerlerine göre çok daha az ağrı kesiciye ihtiyaç duydular ve hastaneden daha kısa sürede taburcu edildiler. Hemşireleri, onları iyi durumda ve iyi durumda olarak tanımlamaya daha yatkındı. Tuğla duvara bakan odalarda kalan hastaların daha fazla ilaca ihtiyacı vardı, taburcu edilmeleri daha uzun sürdü ve üzgün ve cesaretlendirilmeye ihtiyacı olan hastalar olarak tanımlandı. Başka bir deyişle, psikolojik olarak iyi hissetmek, fiziksel olarak iyi hissetmenizi sağlar. Sıcak ve şefkatli bir terapötik ilişki iyi hissettirir. Hastanın umutsuz değil, umutlu hissetmesine yol açar. İyileştirme beklentisini kolaylaştırır ve bu, en azından kısmen,
Duyguların sağlığı iyi ve kötü yönde etkileme yeteneği başka çalışmalarda da gösterilmiştir. Stresin neden olduğu gibi olumsuz duygular fiziksel sağlığı kötüleştirebilir. Kan basıncını artırabilir, bağışıklık sisteminin işleyişini bozabilir ve kalp hastalığından ölüm riskini artırabilirler.9 Olumlu duyguların sağlığa faydaları hakkında daha az araştırma yapılmıştır, ancak yapılan araştırmalar bunun iyileştirici etkileri olabileceğini düşündürmektedir. Örneğin, genellikle iyimser olan insanlar daha düşük kan basıncına, daha iyi bağışıklık işlevine sahiptir ve kalp ameliyatından daha iyi iyileşir. Hatta kanserden sağ çıkmanın duygusal iyilikten etkilenebileceğine dair bazı kanıtlar bile var.10 Belki de Bay Wright'ın, Bölüm 5'te anlattığım vaka çalışmasında kanser için plasebo tedavisine verdiği yanıt sadece bir tesadüf değildi.
'SÖZEL OLMAYAN' ETKİLERİN ÖZELLİKLERİ
Terapötik ilişki ve olumlu duygular açıkça önemli olsa da, plasebo etkisinin açıklayamadıkları birçok örneği vardır. Örneğin, öğrencilerden veya diğer sağlıklı gönüllülerden para veya ders kredisi karşılığında katılmalarının istendiği araştırma ortamlarında plasebonun etkisini açıklayamazlar. Bu çalışmalarda terapötik bir ilişki yoktur. En önemlisi, duygular plasebo etkisinin özgüllüğünü açıklayamaz.
Tıbbi literatüre bakarsanız, genellikle 'spesifik olmayan' bir tedavi olarak tanımlanan 'plasebo' terimini görürsünüz. Bir tedavinin spesifik olmadığını söylemek ne demektir? Bu, tedavinin yalnızca belirli bir durum için değil, birçok farklı bozukluk için etkili olduğu anlamına gelebilir. Bu anlamda, plasebolar gerçekten de spesifik değildir. Depresyonun yanı sıra, plaseboların anksiyete, ağrı, ülser, irritabl bağırsak sendromu, Parkinson hastalığı, anjin, otoimmün hastalıklar, Alzheimer hastalığı, romatoid artrit, astım, mide fonksiyonu, cinsel işlev bozukluğu ve cilt koşullarını etkilediği gösterilmiştir.11 Bunu, plaseboların kontrol koşulları olarak kullanıldığı, ilaçların etkilerinin değerlendirildiği binlerce çalışmadan ve plasebo etkisini değerlendirmek için özel olarak tasarlanmış çalışmalardan biliyoruz.
Plasebo etkileri genellikle spesifik olmayan olarak adlandırılsa da, bunların çok spesifik olduğu bir anlamda da vardır. Plasebonun etkisi, insanların yuttukları madde hakkında sahip oldukları inançlara özgüdür. Örneğin plasebo morfin ağrıyı azaltırken plasebo antidepresanlar depresyonu azaltır. Plasebo verildiğinde insanların bildirdiği yan etkiler bile, gerçek ilacın ürettiği yan etkilerle aynı olma eğilimindedir.12 Başka bir deyişle, bir plasebonun etkisi, kişinin olmasını beklediği etkiye özgüdür. Kafeinsiz kahve (normal kahve olarak sunulur) gibi plasebo uyarıcılar verildiğinde, insanlar daha uyanık hisseder ve kalp atış hızı ve kan basıncı yükselebilir, ancak plasebo sakinleştirici verildiğinde daha sakin ve rahat hissederler ve kalp atış hızı ve kan basıncı aşağı in.13 Bu zıt etkiler, denek olarak sağlıklı gönüllülerle yapılan çalışmalarda üretilmiştir. Hiçbir terapötik ilişkinin olmadığı steril laboratuvar ortamlarında gerçekleştirildiler. Ayrıca, bu araştırmalardaki sağlıklı katılımcıların şu ya da bu tür plasebo verilmesi konusunda belirli duygulara sahip olduklarını düşünmek için hiçbir neden yoktur. Bu çalışmalarda bulunan plasebo etkileri, terapötik ilişki veya bunun neden olduğu olumlu duygusal durum ile açıklanamaz, ancak deneklerin kendilerine verilenlerle ilgili inançları ve beklentileri ile açıklanabilir. Birkaç yıl önce, plaseboların uyandırdığı beklentileri belirtmek için 'tepki beklentisi' terimini icat ettim ve bu o zamandan beri plasebo etkisi teorilerinde kabul edilen bir faktör haline geldi.14
Plasebo etkileri tamamen terapötik ilişkiye ve hastaların duygusal durumlarına bağlı olsaydı, aynı kişinin plasebo etkilerini ve nosebo etkilerini aynı anda göstermesi mümkün olmazdı. Ama yapıyorlar. Bazen aynı kişi, aynı plasebonun hem terapötik yararlarını hem de yan etkilerini bildirir.15 Bazen ne kadar olumsuz yan etki yaşarlarsa o kadar iyi hissederler. Bunun nedeni, yan etkilerin onları güçlü bir ilaç verildiğine ikna etmesi olabilir. Belki de iyileşmeleri, durumları için etkili bir tedavi olduğuna inandıkları şeyi almanın verdiği mutluluktan kaynaklanıyordu, ancak bu kesinlikle onların yan etki deneyimlerini açıklamaz.
New York City'deki Mount Sinai Tıp Okulu'nda araştırmacı olan eski öğrencim Guy Montgomery, deneysel olarak, plasebo ağrı azalmasının hastanın duygusal durumuyla veya bir kişinin bütününü etkilemesi gereken başka herhangi bir faktörle tamamen açıklanamayacağını gösterdi. sadece bir parçası yerine vücut. Deneklerinin bir elinin işaret parmağına plasebo kremi sürdü ve diğer eline hiçbir şey sürmedi. Ardından deneklerin işaret parmaklarına ağır ağırlıklar koyarak ağrıya neden oldu. Plasebo etkisini deneklerin plasebo kremini sürdüğü parmakta hissettikleri ağrı ile tedavi edilmeyen parmakta hissettikleri ağrı arasındaki fark olarak ölçtü. Bazen ağırlığı iki parmağına da aynı anda veriyordu. Diğer zamanlarda her bir eli ayrı ayrı test etti. Bu bir fark yaratmadı.16 Şimdi, eğer plasebo etkileri, olumlu duygular uyandırarak veya yine varsayıldığı gibi kaygıyı azaltarak üretilmiş olsaydı,17 o zaman ağırlığı iki eline tam olarak aynı anda verdiğinde plasebo etkisi almamalıydı. Parmaklar endişeli veya mutlu hissetmez; insanlar yapar. Bu nedenle, duygusal durumlarının ağrı üzerinde yarattığı herhangi bir etki, her iki elin parmaklarında meydana gelmiş olmalıdır.
Montgomery ve ben makalemizi yayınladığımızda, başka bir plasebo etkileri teorisini - plasebo etkilerinin beyindeki endorfinlerin salınmasıyla üretildiği teorisini - çürüttüğümüzü düşündük. 1978'de San Francisco'daki California Üniversitesi'ndeki araştırmacılar, plaseboların ağrıyı azalttığında endorfin salınımını uyarabildiklerini keşfettiler.18 Varlığı daha birkaç yıl önce keşfedilen endorfinler, beyin tarafından doğal olarak üretilen opioidlerdir. Tıpkı afyondan türetilen afyonlar gibi - örneğin morfin ve kodeinden - endorfinler ağrı hissini azaltır. California Üniversitesi araştırmacıları, eğer plaseboların afyon ilaçlarının etkilerini taklit edebiliyorsa, belki de bunu beynin endojen opioidlerinin salınımını uyararak yapıyorlar diye akıl yürüttüler.
Hipotezlerini test etmek için araştırmacılar, diş ameliyatı geçirmiş bir grup hastaya damardan plasebo morfin verdiler. Bir saat sonra hastalara nalokson denilen bir madde verdiler. Nalokson bir opiyat antagonistidir, yani morfin ve diğer opiyatların ağrı azaltıcı etkilerini bloke eder. California çalışmasında, nalokson plasebonun ağrı azaltıcı etkisini iptal etti. Bu bulgu, araştırmacıları, endorfinlerin, ameliyat sonrası hastalarında plasebo etkisinin üretiminde yer almış olması gerektiği sonucuna varmalarına yol açtı; bu, o zamandan beri, plasebo tedavisi sırasında insanların beyinlerinin taranmasıyla daha doğrudan doğrulanan bir sonuç.19
Montgomery ve ben beyindeki endorfin salınımının tüm vücutta genel küresel etkileri olacağını varsaydık. Vücudun geri kalanını etkilemeden vücudun sadece bir bölümünde ağrı algısını etkileyemez. Orijinal nalokson çalışmasının yazarlarından biri olan California Üniversitesi'nden Howard Fields da dahil olmak üzere başkaları da görüşümüzü paylaştı. Ama yanıldığımız ortaya çıktı. Fabrizio Benedetti ve Torino Üniversitesi Tıp Fakültesi'ndeki meslektaşları çalışmamızı tekrarladı. Ancak bu sefer, tıpkı California Üniversitesi araştırmacılarının yaptığı gibi, gizli nalokson infüzyonlarının etkilerini de değerlendirdi. Benedetti'nin çalışmasının sonuçları herkesi şaşırttı. Ağrı uyaranı vücudun tedavi edilen ve edilmeyen bölgelerine aynı anda uygulanmasına rağmen plasebo etkisi buldu, tıpkı Montgomery ve benim bulduğumuz gibi. Bu kendi içinde şaşırtıcı değildi, ancak nalokson'un bu plasebo etkisini tamamen ortadan kaldırdığını da buldu. Ağrının azalması beklentisi beynin endorfin salmasına neden olduğunda, bu endojen afyonlar, vücudun beklentinin yönlendirildiği belirli kısmı üzerinde etkili olabilir. Benedetti ve işbirlikçilerinin olası istisnası dışında hiç kimsenin bunun mümkün olduğunu düşünmediğini söylemenin güvenli olduğunu düşünüyorum.20 Diğer herkes, endorfinlerin ağrı azaltıcı etkisinin küresel olduğunu ve belirli yerleri hedeflemek yerine kişinin tüm vücudunu etkilediğini varsayıyordu.
Klasik koşullanma
Beklentilerin plasebo etkilerinin üretilmesinde merkezi bir rol oynadığı artık iyice anlaşılmıştır.21 İnsanların rahatlama beklentileri, yalnızca ne kadar fayda bildirdikleriyle değil, aynı zamanda terapötik yararla ilişkili beyin aktivitesindeki değişikliklerle de ilişkilidir. Bu beklentiler birçok farklı şekilde oluşturulur ve değiştirilir. İnançlarımız ebeveynlerden, öğretmenlerden, arkadaşlardan ve meslektaşlarımızdan, televizyonda ve gazete ve dergilerde gördüğümüz reklamlardan, haber programlarından ve belgesellerden, kitaplardan ve dergi makalelerinden etkilenir. Ancak inançları ve beklentileri değiştirmenin en etkili yolu doğrudan deneyimdir.
Deneyimin beklentilerimizi etkilediği sürece klasik veya Pavlovian koşullanma denir. Pavlov koşullandırmasını zaten bildiğinizi varsayıyorum, ancak yine de kısa bir inceleme yararlı olabilir. Klasik koşullanma, 20. yüzyılın başında Rus bilim adamı Ivan Pavlov tarafından keşfedildi.22 Pavlov, 1904'te henüz yeni başladığı ve 1904'te çok az kişinin bildiği koşullandırma konusundaki çalışmaları nedeniyle değil, köpeklerde sindirim fizyolojisi üzerine yaptığı araştırmalar nedeniyle 1904'te Nobel Ödülü'ne layık görülen seçkin bir fizyologdu.
1897'de Pavlov'un doktora öğrencilerinden biri, köpekleri bir bardak karbon bisülfit koklatarak salya salgılamaya teşvik ettikten sonra, bir bardak sade su verildiğinde köpeklerin salyalarının akmaya başladığını keşfetti. Sonunda bu keşif Pavlov'un araştırmasının yönünü değiştirdi. Tükürük salgısını uyarmak için akort çatalları, müzik terazileri, bir bardağa vurma ve en ünlüsü (çok daha sonra olsa da) bir zil çalma gibi birçok farklı uyaran kullanmaya başladı. Pavlov'un çalışmalarında bu uyaranlar yiyeceklerle eşleştirildi. Yiyecek, koşulsuz (veya koşulsuz) bir uyarıcı olarak adlandırıldı, çünkü hiçbir koşullanma olmasa bile, refleks olarak tükürük salgısını uyandırdı. Zil, akort çatalı veya müzik ölçeği koşullu (veya koşullu) bir uyaran olarak adlandırıldı, çünkü ancak yemekle ilişkilendirildikten sonra tükürük salgılanmasına neden oldu.
Pavlov'un öğrencisinin, köpekleri salya salgılamaya teşvik etmek için kullanılmış olan karbon bisülfit yerine bir bardak su koyduğu 1897 araştırması, klasik koşullandırmanın plasebo etkisi ile ilişkisini göstermektedir. Bir bardak su plaseboydu. Hareketsiz olmasına rağmen, köpeklerin salya salgılamasına neden olan maddeye benziyordu.
İşte o zaman plasebo etkisinin klasik koşullandırma hesabı. İnsanlara aktif ilaçlar verildikten sonra iyileşme yaşarlar. Bu ilaçlar her zaman bir tür araç içinde verilir - hap, kapsül veya enjeksiyon yoluyla. Sonunda haplar, kapsüller ve enjeksiyonlar ilacın etkileriyle ilişkilendirilir ve bu etkileri 'koşullu tepkiler' olarak yeniden üretebilir.
Birkaç yıl önce Avustralyalı araştırmacılardan oluşan bir ekip, Pavlovian koşullandırmanın plasebo etkisini nasıl güçlendirebileceğini gösteren ustaca bir dizi çalışma yürüttü.23Çalışmalarındaki deneklere, aslında bir plasebo olan güçlü, hızlı etkili bir analjezik kremi test ettiklerini söylediler. Ardından, pozitif potasyum iyonlarını cilde yönlendiren ve ağrılı bir kramp hissine neden olan bir ağrı jeneratörü ile deneğin kollarını tekrar tekrar uyardılar. Bazen kol, plasebo kremiyle tedavi edilmişti; bazen yoktu. Plasebo etkisini güçlendirmek için deneyciler, plasebo kremi her uygulandığında ağrı uyaranının yoğunluğunu gizlice düşürdüler. Daha sonra, plasebo uygulanmış olsun ya da olmasın, tam olarak aynı seviyede stimülasyonun kullanılması için ağrı üreticisinin yoğunluğunu orijinal seviyesine geri çevirerek bu koşullandırma prosedürünün etkisini test ettiler. Buldukları şey, bu şartlandırma prosedürünün plasebo etkisini önemli ölçüde arttırdığıydı. Azaltılmış stimülasyon deneyimleyen, ancak yoğunluğun azaldığını bilmeden denekler, daha sonra, bu koşullandırma prosedürüne tabi tutulmamış bir kontrol grubuna göre plasebo ağrısında önemli ölçüde daha fazla azalma bildirdiler - bu, ağrı oluşturucunun yoğunluğunun azaltılmış olmasına rağmen. koşullandırma prosedürünün etkisi test edildiğinde tam seviyeye geri döndü.
Daha sonraki bir çalışmada, meslektaşlarım ve ben, bu koşullandırma prosedürünü kullanarak deneyimli ağrı seviyeleri üzerinde mükemmel bir kontrol derecesi elde edebileceğimizi gösterdik.24 Her kişinin kolunun bir bölgesine 'Trivaricaine-A' etiketli tıbbi bir şişeden sıvı bir karışım sürdük ve 'Trivaricaine-B' etiketli bir şişeden sıvıyı kolun farklı bir bölgesine uyguladık. İnsanlara bu şişelerin aynı topikal anestezinin farklı güçlerini içerdiğini ve etkinliklerini test ettiğimizi söyledik. Tabii ki, her iki sıvı da plaseboydu. (Plasebomuzu 'Prevaricaine' olarak etiketlemek için cazip gelmiştim, ancak meslektaşlarım beni vazgeçirdi.) Plasebolar uygulandıktan ve etkili olmaları için zaman verildikten sonra, koldaki iki alanın her birine ağrı uyarımı uyguladık. Kolun üzerine sade su uyguladığımız üçüncü bir bölgeyi de uyardık.
Kondisyonlama işlemimiz sırasında, deneğin haberi olmadan, her bölgeye uyguladığımız ağrı uyarısının yoğunluğunu manipüle ettik. Sade su koyduğumuz bölgeye yoğun ağrılı bir uyaran, Trivaricaine-B alanına biraz daha az yoğun ve Trivaricaine-A alanına çok daha düşük yoğunlukta uyaran uyguladık. Ardından, bu koşullandırma prosedürünün etkilerini test etmek için, üç bölgeye de aynı düzeyde ağrı uyguladık. Beklediğimiz gibi, denekler en fazla ağrıyı sade su uyguladığımız kontrol alanında, Trivaricaine-B alanında daha az ve Trivaricaine-A alanında daha az ağrı bildirdiler.
Bu koşullandırma çalışmalarında deneklerin deneycilere yalan söylediğinden şüphelenebilirsiniz - sadece bize duymak istediklerimizi söylüyorlar. Ama artık durumun böyle olmadığını biliyoruz. Tor Wager bu koşullandırma prosedürünü deneklerin beyinlerini taramadan önce, onlara koşullandırıldığı plasebonun faydası olsun ya da olmasın ağrılı uyarılar verilirken kullandı.25 Denekler sadece daha az ağrı yaşadıklarını bildirmekle kalmadılar, aynı zamanda beynin ağrı ağında aktivitenin azaldığını da gösterdiler.
Beklenti ve Koşullanma
Uzun yıllar boyunca bilimsel literatürde plasebo etkilerinin koşullanmayla mı yoksa beklentiyle mi üretildiği konusunda bir tartışma vardı. Şimdi cevap Pavlov'un zili kadar açık görünüyor. Her iki faktör de söz konusudur. Spesifik olarak, şartlandırma, beklentilerin üretildiği ve değiştirildiği araçlardan biridir.26 Zil sesini duyduktan hemen sonra tekrar tekrar yemek verildikten sonra, köpek zili her duyduğunda beslenmeyi beklemeye başlar. Aktif ilaçlarla başarılı tedavilerden sonra ilaçların olumlu etkileri olmasını bekleriz. Bu tür doğrudan deneyimler olmadan da - örneğin, bir ilacın etkinliği söylenerek - böyle beklentiler oluşturabiliriz, ancak doğrudan deneyim (yani koşullandırma) en inandırıcı bilgi kaynağıdır.27
Guy Montgomery ve ben, Connecticut Üniversitesi'nde benim gözetimim altında doktora tezi üzerinde çalışırken yaptığımız bir çalışmada, koşullu plasebo etkilerinde beklentinin rolünü doğruladık.28Avustralyalı araştırmacıların geliştirdiği koşullandırma prosedürlerini tekrarladık, ancak yeni bir bükülme ekledik. Koşullandırma denemeleri sırasında ağrı uyaranının seviyesini düşürdüğümüzü bilmeyen deneklere sahip olmanın yanı sıra, insanlara uyaran yoğunluğunu azalttığımızı söylediğimiz bir grup da yürüttük. Bizim fikrimiz, bu insan grubunun, ağrı azaltmanın plasebo tentürüyle eşleştirildiği aynı klasik koşullanma deneyimine sahip olacağıydı, ancak hissettikleri ağrının azalmasının plasebodan kaynaklanmadığını bileceklerdi. Şartlandırma, insanların beklentilerine bağlı olmayan otomatik bir süreç olsaydı, o zaman bu 'bilgili' grup bile, ağrı jeneratörünü tam yoğunluğa çevirdiğimizde daha büyük bir plasebo etkisi yaşayarak koşullandırma etkisini göstermelidir. Öte yandan, koşullandırmanın etkisi, insanlar plasebo verildiğinde daha az acı beklemeye başladıkları için ortaya çıkıyorsa, o zaman 'bilgilendirilmiş' grup koşullandırma prosedüründen yararlanmamalıdır.
Çalışmamızın sonuçları, koşullandırmanın insanların beklentilerini değiştirerek plasebo etkisini artırdığını açıkça ortaya koydu. Avustralyalı araştırmacıların yaptığı gibi, koşullandırmanın manipülasyonumuz hakkında karanlıkta tuttuğumuz denekler için plasebo etkisini artırdığını bulduk. Daha az acı beklemeye başladılar ve daha sonra daha az acı yaşadılar. Ancak, ağrı uyaranının yoğunluğunu azalttığımız söylenen denekler üzerinde koşullandırmanın hiçbir etkisi olmadı. Uyaran yoğunluğunu azalttığımızı bildikleri için, plasebo uygulandığı yerde daha az ağrı beklemediler ve daha az ağrı beklemedikleri için yoğunluk tekrar açıldığında bunu yaşamadılar.
Manchester Üniversitesi'ndeki araştırmacılar yakın zamanda çalışmamızı tekrarladılar ve deneklerinin beyin aktivitelerini kaydetmek için bir EEG kullandılar.29 Sonuçlarımıza benzer şekilde, ağrı uyaranının yoğunluğunun azaltılmasının, kendi bildirdiği ağrı üzerindeki müteakip plasebo etkisini artırdığını, ancak yalnızca deneklerin kondisyonlama seansı sırasında uyaran yoğunluğunun azaldığını bilmemeleri durumunda olduğunu bulmuşlardır. Ayrıca, bu etkinin sadece deneklerin deneycilere duymak istediklerini söylemelerinden kaynaklanmadığını da gösterdiler. Bunun yerine, azalan ağrı raporlarına beyin aktivitesinde azalma eşlik etti.
Koşullanmanın tek doğrudan etkisinin, beklentileri değiştirmek olduğu ve hiçbir zaman kişinin inandıklarına dayanmayan otomatik etkileri olmadığı sonucuna varmak beni cezbediyor. Ama bu çok ileri gitmek olurdu. Klasik koşullanma, Kaliforniya deniz salyangozu kadar basit organizmalarda görülebilir ve ben böyle basit bir sinir sistemi olan herhangi bir şeye düşünce süreçlerini atfetmekte çok isteksizimdir. İnsanların beklentileri var ve köpeklerin de öyle olduğuna inanıyorum, ama sümüklü böcek konusunda sınır çiziyorum. Bilinç, kesinlikle daha basit bilinçsiz süreçlerden evrimleşmiştir ve Pavlovcu koşullanma bu süreçlerden biridir. Alt organizmalarda koşullanmanın davranış üzerindeki etkisi doğrudandır. Daha yüksek organizmalarda koşullandırma, bir davranış biçimine karar vermek için kullanılabilecek bilgiler sağlar.
Yine de, plasebo yanıtını etkileyen ve beklentiye dayanmayan bazı otomatik koşullandırma etkilerinin izleri var gibi görünüyor. Guy Montgomery ile yaptığım çalışmanın sonucuyla tutarlı olarak, Fabrizio Benedetti ve meslektaşları, ağrı gibi bilinçli deneyimler üzerindeki koşullu plasebo etkilerinin insanların beklentilerine bağlı olduğunu gösterdiler, ancak aynı zamanda hormonal sekresyon üzerinde bloke edilemeyen bir koşullandırıcı etki buldular. Beklenti değişikliğinin önlenmesi.30 Bunun gibi otomatik koşullandırma etkileri kuraldan çok istisnadır. Hormon salgılanması gibi bilinçsiz süreçlerle sınırlı görünüyorlar. Koşullanmanın ağrı gibi bilinçli süreçler üzerindeki etkileri insanların beklentilerine bağlıdır.
KLİNİK UYGULAMADA PLASEBO ETKİSİNDEN YARARLANMAK
1980'lerde Amerika Birleşik Devletleri'ndeki Ulusal Ruh Sağlığı Enstitüsü (NIMH), depresyon tedavisinde antidepresanların ve psikoterapinin etkinliğini değerlendirmek için büyük, çok merkezli bir araştırma programına sponsor oldu.31 Tedaviye başlamadan önce her hastaya şu soru soruldu: 'Tedavinizin sonucunda ne olabilir?' Bu soruya beş puanlık bir ölçekte yanıt vermeleri istendi; bu ölçekte, düşük gelişme beklentisi 'farklı hissetmeyi beklemiyorum', yüksek beklenti ise 'tamamen daha iyi hissetmeyi bekliyorum' cümlesi ile temsil edildi. '. Hastaların bu soruya verdikleri yanıtlar, tedavi sonuçlarını öngördü. Tedaviden daha iyi hissetmeyi bekleyenler en çok iyileştiler ve daha iyi hissetmeyi beklemeyenler en az faydayı gördüler. Ayrıca, beklentinin tedavi sonucu üzerindeki etkisi, kendilerine hangi tedavinin verildiğinden bağımsızdı. Antidepresan ilaç, psikoterapi veya plasebo ile tedavi edilip edilmediğine bakılmaksızın,32
NIMH Depresyon Tedavisi İşbirlikçi Araştırma Programının bulgularından öğrenilecek bir ders, depresif kişilerin kendilerine sunulan tedavinin - her ne ise - etkili olduğuna ve olabilecekleri için onlara umut sunduğuna ikna olmaları gerektiğidir. o zamana kadar umutsuz bir durum olarak değerlendirdik.33 Bazı insanlar tedaviye olumlu beklentilerle gelir, ancak diğerleri gelmez ve klinisyen başlangıçta olumsuz beklentileri değiştirmek için çaba göstermedikçe, tedavinin çok etkili olması muhtemel değildir. Bu, ilacın depresyon üzerindeki etkilerinin plasebo etkileri olduğu sonucuna varmak için başka bir nedendir. Bu ilaçların etkisi en azından kısmen bir plasebo etkisi olmasaydı, hastaların beklentileri ne olursa olsun antibiyotikler ve hipoglisemikler gibi işe yararlardı.
Bölüm 5'te tartıştığım gibi, depresyon, kişinin kendisiyle ve dünyayla ilgili olumsuz beklentiler tarafından üretilebilmesi anlamında kısmen bir nocebo etkisidir.34Bu olumsuz beklentilerin gelişme ve olumsuz etkilerini yaratma şekli, bunların nasıl tersine çevrilebileceğine dair bazı ipuçları vermektedir. Beklenti etkileri büyür, kendi kendilerini besler. Bunun olmasının bir nedeni, öznel durumlarımızın - duygularımız, ruh hallerimiz ve duyumlarımızın - günden güne ve andan ana değişen sürekli bir akış içinde olmasıdır. Bu dalgalanmaların etkileri onları nasıl yorumladığımıza, yorumlarımız da inanç ve beklentilerimize bağlıdır. Daha kötü hissetmeyi umduğumuzda, rastgele küçük olumsuz değişiklikleri fark etme eğilimindeyiz ve bunları aslında daha da kötüye gittiğimizin kanıtı olarak yorumluyoruz. Bu yorum aslında kendimizi daha kötü hissetmemize neden oluyor ve kötüye gittiğimiz inancını güçlendirerek beklentilerimizin ve olumsuz duygularımızın birbirini beslediği bir kısır döngüye yol açıyor. tam bir depresif epizod haline geliyor. Bu, birisi antidepresanları bıraktığında nüksetmenin meydana gelebileceği süreçtir. Olumlu beklentiler tam tersi bir etkiye sahiptir. Ruh halindeki ve esenlikteki rastgele dalgalanmaların tedavinin etkinliğinin kanıtı olarak yorumlandığı iyi huylu bir döngüyü harekete geçirebilir, böylece daha fazla umut duygusu aşılayabilir ve klinik depresyon için çok merkezi olan umutsuzluk duygularına karşı koyabilirler.
1998'de Columbia Üniversitesi'ndeki bir grup araştırmacı, bu kartopu etkisi için kanıt sağladı.35 Çoğu klinik araştırmanın başlangıcında, tüm hastalara plasebo alıştırma dönemi olarak adlandırılan bir veya iki hafta boyunca plasebo verildiğini hatırlayın. Columbia araştırmacıları, bu alıştırma döneminde olanlara baktılar ve bu süreçte iyileşen hastaların, daha sonra antidepresan veya plasebo verilip verilmediğine bakılmaksızın, denemede daha sonra iyileşme olasılığı en yüksek olan hastalar olduğunu buldular. Sonraki bir çalışmada, Los Angeles'taki California Üniversitesi'ndeki (UCLA) araştırmacılar, hastalara ilaç verildiğinde iyileşmeyi öngören plasebo alıştırma döneminde bölgesel beyin aktivitesindeki değişiklikleri belirleyerek bu sonuçları doğruladılar.36
Olumlu beklentiler de geri tepebilir ve klinisyenlerin besledikleri inançlar konusunda dikkatli olmaları gerekir. Bunu önlemenin anahtarı, iyileştirme beklentilerinin farklı yönleri olduğunu ve bu farklı beklenti türlerinin bağımsız olarak işlev görebileceğini anlamaktır.37 Bu yönlerden biri de kişinin beklediği değişim miktarıdır. Tam bir tedavi bekleyebilirim ya da hiçbir değişiklik beklemeyebilirim. Bu, NIMH Depresyon Tedavisi İşbirlikçi Araştırma Programındaki iyileşme ile ilişkilendirilen türden bir beklentidir. Bir kişinin beklentisinin ikinci yönü, ona duyulan güvendir. Değişeceğimden kesinlikle emin olabilirim ya da çok emin olmayabilirim. Bu, klinik bir deneyde insanlara plasebo verebileceğimizi söylediğimizde değiştirdiğimiz beklenti türüdür. Görüldüğü gibi bu şekilde beklentiyi düşürmek tedavinin etkisini azaltmaktadır.38
Ancak gelişme beklentilerimizin üçüncü bir yönü daha var ve bu da değişimin beklendiği hız. Değişimin neredeyse anında gerçekleşmesini bekleyebilirim veya zamanla kademeli olarak gerçekleşmesini bekleyebilirim. Beklentilerimizin paradoksal etkileri olabilecek yönü budur. İnsanlar gerçekçi olmayan beklentilere sahip olduklarında, çok fazla değişimin çok hızlı olmasını beklediklerinde, beklentileri muhtemelen paramparça olacaktır.
Beklemenin katılmamız gereken başka bir yönü daha var. Hastalar, herhangi bir şey yapmak zorunda kalmadan değişimin otomatik olarak gerçekleşmesini bekleyebilirler. Bu, ilaç tedavisinin beslediği beklentidir. Etkisini göstermesi için ilacı almaktan başka bir şey yapılması gerekmez. Alternatif olarak, değişimi meydana getirmek için pasif bir şekilde beklemek yerine aktif olarak çalışmak zorunda kalınabilir. NIMH çalışmasından elde edilen veriler, hastaların tedavinin işe yaramasını beklediklerinde, bu değişikliklerin gerçekleşmesine yardımcı olmak için klinisyenle çalışmaya daha fazla dahil olduklarını ve tedavi sürecine ne kadar aktif olarak dahil olurlarsa, o kadar iyileştiklerini gösterdi.
İşte o zaman, terapötik iyileşmeye yol açması en muhtemel olan ve klinisyenler tarafından desteklenmesi gereken beklenti türleri. Terapötik sonucu en üst düzeye çıkarmak için, tedavinin etkinliğinden emin olmak, önemli bir değişiklik beklemek ve aynı zamanda bu değişikliğin kademeli olarak gerçekleşmesini beklemek en iyisidir. Değişikliklerin ilk başta belirsiz olması ve zamanla artması muhtemeldir. Ayrıca değişimin otomatik olmadığını anlamak da yararlıdır; getirmek için çalışmak gerekir. Bunlar, kısır döngüleri kesintiye uğratmak ve onları iyi huylu olanlarla değiştirmek için en uygun beklenti türleridir.
Gördüğümüz gibi, plasebo etkilerini teşvik eden tek faktör beklenti değildir. Terapötik ilişkinin etkisi de var - Marnie etkisi dediğim şey. Özenli bir terapötik ilişki, hastanın güvenini artırır ve bunu yaparken de olumlu beklentileri besler. Ancak aynı zamanda hastaların refahını beklentiden bağımsız şekillerde de etkileyebilir. Olumlu bir terapötik ilişki iyi hissettirir ve iyi hissetmek depresyona karşı koyar ve ayrıca daha genel sağlık yararları olabilir.
Marnie etkisi birinci basamakta istenemeyecek kadar fazla mı? Doktorlar meşgul. Büyük dava yükleri var. Her hasta için ayırabilecekleri zaman sınırlıdır ve daha fazla zaman ayırmak paraya mal olur. Yine de, sağlığa ve esenliğe sağlayabileceği potansiyel faydalar göz önüne alındığında, bu iyi harcanmış bir para olabilir. Uzun vadede maliyet etkin bile olabilir. Hastaların ihtiyaç duyduğu birinci basamak ziyaretlerinin sayısını ve yapılması gereken sevklerin sayısını azaltma potansiyeline sahiptir.
Beklentileri artırmak ve terapötik ilişkiyi güçlendirmek tedavinin sonucunu iyileştirebilir. Ama ne tedavisi? Antidepresanlar, kimyasal yollarla yan etkiler ve sadece psikolojik yollarla tedavi edici etkiler üreten aktif plasebolardan başka bir şey olmayabilir. Bir sonraki bölümde, depresyon tedavisi için mevcut olan çeşitli seçenekleri ele alacağız. Göreceğimiz gibi, bu tedavilerden bazıları klinik depresyon tedavisinde Marnie etkisinin çok ötesine geçer.
Antidepresanların Ötesinde
Bir ikilemle karşı karşıyayız. Milyonlarca insan depresyondan muzdarip. Birçoğu antidepresanlarla tedavi edildiğinde iyileşirken, tedavi edilmediğinde pek bir gelişme göstermezler.1 Sorun şu ki, antidepresanların plasebolardan çok daha etkili olmadığı ortaya çıktı.
Depresyon tedavisinde plasebo etkisi çok büyüktür ve klinik pratikte klinik çalışmalarda olduğundan daha büyük olması muhtemeldir. Klinik deneylerde insanlara plasebo alabilecekleri söylenir ve bu bilgi plasebo etkisini azaltır.2 Klinik uygulamada ise insanlar aktif bir ilaç aldıklarını bilirler ve doktorlarına güvenerek iyileşeceklerinden daha emindirler.
Peki ne yapacağız? Belki de plasebo olsalar bile, çok etkili plasebolar oldukları için antidepresanları reçete etmeye devam etmeliyiz. Bir psikiyatristin dediği gibi, 'Hastanın iyileştiği sürece plasebo etkisinden mi yoksa ilacın spesifik farmakolojik etkisinden mi yanıt verdiği çok az önemlidir'.3 Ancak bu çözümle ilgili bir sorun var. Antidepresanlar plasebo olabilir, ancak neredeyse tüm klinik çalışmalarda kullanılan plaseboların aksine, etkisiz değildirler. Bunun yerine aktif ilaçlardır ve bu nedenle plasebo etkisi olmayan etkiler üretirler. Sorun şu ki, bu gerçek ilaç etkilerinin çoğu, yararlı terapötik etkilerden ziyade zararlı yan etkilerdir.
Antidepresanların yan etkileri ciddi bir problemdir. Pek çok depresif hasta onları o kadar dayanılmaz bulur ki ilaçlarını almayı bırakırlar. Bu, birçoğunun tedaviye başladıktan birkaç hafta sonra klinik deneyleri bırakmasına neden oluyor, bu yüzden bu denemelerin çoğu kısa, sadece dört ila sekiz hafta sürüyor. İlaç şirketleri çabalarının çoğunu daha etkili antidepresanlar bulmaya değil -bir antidepresan ile diğeri arasındaki etkinlik farklılıkları klinik olarak önemsizdir- daha az yan etkisi olan ve bu nedenle daha tolere edilebilir ilaçlar geliştirmeye yöneltmiştir. Bu, SSRI'ların ve diğer "yeni nesil" antidepresanların, depresyon tedavisinde kullanılan eski ilaçlara göre avantajıdır. Yeni ilaçlar daha etkili değil, ancak daha az yan etkisi var.
SSRI'ların daha eski antidepresanlardan daha az yan etkisi olmasına rağmen, yan etkilerin listesi hala önemli - 'aktif plasebo' olarak kullanılmalarını engelleyecek kadar önemli. SSRI'ların bildirilen yan etkileri arasında, Eli Lilly (Prozac üreticisi) resmi Ürün Özellikleri Özetinde aşağıdakileri listeler: cinsel işlev bozukluğu, baş ağrısı, mide bulantısı, kusma, uykusuzluk, uyuşukluk, ishal, terleme, ağız kuruluğu, nöbetler, mani anksiyete, konsantrasyon bozukluğu, panik atak, yorgunluk, seğirme, titreme, baş dönmesi, anoreksi, hazımsızlık, yutma güçlüğü, titreme, halüsinasyonlar, konfüzyon, ajitasyon, ışığa duyarlılık, idrar retansiyonu, sık idrara çıkma, bulanık görme, saç dökülmesi, eklemlerde ağrı , hipoglisemi, döküntüler ve deriyi, böbrekleri, karaciğeri veya akciğerleri içeren ciddi sistemik olaylar. Üstelik, bunlar sadece SSRI'larla ilişkilendirilen daha yaygın yan etkilerdir. Lilly, hepatit ve kanamalar gibi diğer istenmeyen etkilerin 'nadiren' meydana geldiğini bildirmektedir.
Bu yan etkilerin her biri, ilaçları alan hastaların yalnızca küçük bir kısmında yaşanır. SSRI alan hastaların yaklaşık yüzde 15'i baş ağrısı bildirir ve aynı sayıda mide bulantısından şikayet eder. İshal, baş dönmesi ve uykusuzluk, SSRI kullanan hastaların yüzde 10'u tarafından rapor edilmektedir. Ancak sadece bir azınlık herhangi bir yan etki bildirirken, bunlardan en az birinden şikayetçi olduğunu bildiren hastaların sayısı oldukça yüksektir ve bu yan etkilerin nasıl değerlendirildiğine bağlı olarak hastaların yarısından büyük çoğunluğuna kadar değişmektedir.4
Potansiyel olarak ciddi yan etki riski, plasebo yararı için antidepresan reçete edilmesini engellemeye yeterli olmalıdır, ancak bu ilaçlarla ilişkili tek tehlike bu değildir. 19 Temmuz 2006'da FDA, serotonin düzeylerini etkileyebilecek diğer ilaçlarla birlikte alındığında, antidepresanların 'serotonin sendromu' adı verilen yaşamı tehdit eden bir rahatsızlığa neden olabileceğine dair bir halk sağlığı danışma uyarısı yayınladı.5 Serotonin sendromuna, bir kişinin vücudundaki aşırı serotonin neden olur.
Serotonin sendromunu tetiklemenin bir yolu, aynı anda birden fazla antidepresan almaktır, ancak aynı zamanda, reçetesiz baş ağrısı ilaçları ve öksürük baskılayıcılar dahil olmak üzere diğer ilaçların eşzamanlı kullanımı ile de ilişkilendirilmiştir. Antidepresanlarla birlikte alındığında bu potansiyel olarak ölümcül duruma neden olan diğer ilaçlar arasında analjezikler, antibiyotikler, bitkisel ilaçlar, iştah kesiciler ve ecstasy, kokain ve LSD gibi sokak ilaçları yer alır.6 Serotonin sendromunun belirtileri arasında huzursuzluk, halüsinasyonlar, koordinasyon kaybı, hızlı kalp atışı, kan basıncında hızlı değişiklikler, ateş, mide bulantısı, kusma ve ishal yer alır.
İntihar düşünceleri depresyon belirtilerinden biridir. Paradoksal olarak, SSRI'ların en çok duyurulan tehlikelerinden biri, intihar riskini artırma potansiyelleridir. Bu artan risk, özellikle çocuklar, ergenler ve genç yetişkinler için iyi bilinmektedir. FDA, verilerin en son analizinde, plasebolarla karşılaştırıldığında, SSRI'ların 24 yaşına kadar olan depresyon hastalarında intihar düşüncesi ve davranışı riskini iki katına çıkardığı sonucuna varmıştır.7 24 yaşından büyük kişiler için de artmış bir risk var gibi görünmektedir, ancak bu verilerin yorumlanması hala tartışmalıdır.8
SSRI'lar ve intihar arasındaki bağlantı iyi kurulmuş olmakla kalmıyor, aynı zamanda SSRI'ların bu artan riski nasıl üretebileceği konusunda da bir fikrimiz var. Amerikalı psikiyatrist Peter Breggin, SSRI'ların akatizi adı verilen ajite, huzursuz bir duruma nasıl yol açabileceğini ve bazı kişilerin deriden fırlayacak gibi olduğunu belgeledi.9 Sıklıkla bu durumda, SSRI kullanan kişiler kendilerine veya başkalarına karşı şiddet ve saldırganlık gösterirler.
Akatizi bağlantısını ilk olarak 2 Şubat 2004'te, SSRI etiketleme bilgilerine 'kara kutu' uyarısının eklenmesiyle sonuçlanan FDA duruşmasında öğrendim. Meslektaşım David Antonuccio ile birlikte, SSRI'ların çocukluk depresyonu tedavisi olarak etkinliği - ya da etkisizliği - hakkında duruşmada ifade vermeye davet edildim. Çocukları intihar eden ebeveynlerin, büyükanne ve büyükbabasını pompalı tüfekle öldüren 12 yaşındaki bir çocuğun ve SSRI çekerken çenesini vuran bir kadının yürek burkan hikayelerini ilk orada duydum. . Prozac tarafından akatizinin açılıp kapatıldığı klinik çalışmaları da ilk o duruşmada öğrendim. Bu çalışmalardan birinde, yaşları 25-47 arasında olan ve Prozac kullanırken intihar girişiminde bulunan ve ardından ilacı bırakan üç hasta, ne olacağını görmek için tekrar Prozac verildi. Üçü de şiddetli akatizi geliştirdi ve tekrar intihara meyilli olduklarını bildirdiler. İlaç tekrar kesildiğinde, manik duygular ve intihar düşünceleri yatıştı.10
UYARI: ANTİDEPRESANLARI DANIŞMADAN DURDURMAYIN
Anlaşılır bir şekilde, antidepresanların faydalarının büyük ölçüde plasebo etkisine bağlı olduğunu öğrenmek, bazı depresyon hastaları ilaçlarını almayı bırakmaya cezbedilebilir. Bunu akılda tutarak, yayıncılardan aşağıdaki uyarıyı kalın yazı tipiyle vurgulamalarını istedim. Antidepresanlar için onaylanmış etiketlemede yer alan artan intihar riskine ilişkin kara kutu uyarısına benzer: Antidepresan ilaçlar, önce doktorunuzla görüşmeden kesilmemelidir .
Bu uyarının nedeni, SSRI'ların aniden kesilmesinin hastaların yaklaşık yüzde 20'sinde yoksunluk semptomları oluşturmasıdır. Antidepresan ilaçları bırakma belirtileri arasında gastrointestinal rahatsızlıklar (karın krampları ve ağrısı, ishal, bulantı ve kusma), grip benzeri semptomlar, baş ağrıları, uyku bozuklukları, baş dönmesi, bulanık görme, uyuşma, elektrik çarpması hissi, seğirmeler ve titreme bulunur. Ani geri çekilme, ilacın ilk kaçırılan dozunu izleyen saatler içinde ortaya çıkabilen depresyon ve anksiyete belirtileri de üretebilir.11 Yoksunluk belirtileri bazen nüksetmeyle karıştırılarak hastaların antidepresan ilaçlara yeniden başlamalarına ve depresyondan kurtulmak için buna ihtiyaçları olduğu sonucuna varmalarına yol açar. Teknik olarak, bu 'bağımlılık' olarak kabul edilmiyor, ancak çok yakın görünüyor.
Halihazırda bir antidepresan ilaç alıyorsanız, etkilerinden memnunsanız ve yan etkiler gereksiz sorunlara neden olmuyorsa, almaya devam etmeniz en iyisi olabilir. Söylediği gibi, 'Bozuk değilse, tamir etmeyin.' Öte yandan, ilaç yeterli fayda sağlamıyorsa veya yan etkilerden rahatsızsanız, depresyonu yönetmek için alternatif yaklaşımları düşünebilirsiniz. Bu alternatiflerden bazılarını bu bölümde daha sonra tartışacağım.
İlaç tedavisini bırakmaya karar verirseniz, önce doktorunuzla konuşun. İlacınızı aniden bırakmak yerine kademeli olarak azaltmak önemli olacaktır. Harvard Tıp Okulu'ndan Joseph Glenmullen'in Coming Off Antidepressants kitabı , antidepresan ilaç tedavisinin nasıl bırakılacağı konusunda mükemmel bir bilgi kaynağıdır.
REÇETE YERLEŞTİRME PLASEBOLARI
Depresyondaki plasebo etkisi bu kadar güçlüyse, belki de depresif hastalara eylemsiz plasebolar yazmalıyız. Binlerce klinik deneyde test edilmişlerdir, diğer tüm ilaçların değerlendirildiği standarttırlar ve hamile kadınlar, küçük çocuklar, sakatlar ve yaşlılar tarafından alınabilecek kadar güvenlidirler. Bunu önermekle sadece şaka yaptığımı düşünebilirsiniz, ancak ciddi bir şekilde tavsiye edildi ve sık sık uygulanıyor gibi görünüyor. British Medical Journal , ABD ve İsrail'deki doktorlara bazen kasıtlı olarak plasebo reçete edip etmediklerinin sorulduğu anketler yayınladı.12 Yaklaşık yarısı, çoğunlukla reçetesiz satılan analjezikler ve vitaminler şeklinde yaptıklarını söyledi.
Plasebo reçetelemenin bariz sorunu, genellikle aldatmayı gerektirmesidir. Doktorlar plasebo reçete ettiğinde hastalarına tedavinin plasebo olduğunu söylemezler.13 Bunun yerine hastalar aktif bir tedavi gördüklerine inandırılır. Bu ciddi bir etik soruyu gündeme getiriyor. Aldatma onları iyileştirecekse hastaları aldatmak etik midir?
İki NHS doktoru, Rudiger Pittrof ve Ian Rubenstein, plasebo kullanımının etik olarak haklı olabileceğini ve - kesinlikle hastaları aldatmadan - yapılabileceğini savundu. Argümanlarının özü, plaseboların bazı koşullar (özellikle depresyon) için işe yaradığı ve bunun, reçete yazarken 'bilimsel, kanıta dayalı tıp ruhu içinde' kalmayı mümkün kıldığıdır. Aslında, etkili olduğu gösterilen plasebo tedavisini bırakmanın etik dışı olabileceğini öne sürüyorlar. Plaseboların aktif ilaçlar kadar etkili olmadığı durumlarda bile - örneğin erkeklerde cinsel işlev bozukluğunun tedavisinde olduğu gibi - plasebo reçete edilerek ilaç etkileşimlerinin yan etkileri ve tehlikelerinden kaçınılabilir ve bu, plasebo tedavisini plasebo tedavisine tercih edilebilir hale getirebilir. birçok hasta.
Pittrof ve Rubenstein'ın argümanlarına ne kadar sempati duysam da ikna olmadım. Plaseboları uygularken hastalara teknik olarak yalan söylemekten kaçınmak mümkün olabilir, ancak bu aldatmayı açıktan ziyade örtük hale getirir. Hastalar hala farmakolojik olarak aktif bir tedavi gördüklerine inanmaya yönlendiriliyor, ama aslında öyle değiller.
Belki de hastalara aldatıcı bir şekilde plasebo vermenin yaygın uygulaması konusunda beni endişelendiren bir psikoterapist olarak geçmişimdir. Bir terapist olarak, tedavinin başarısındaki temel faktörlerden birinin doktor ve hasta arasındaki ilişki olduğunu öğrendim. Güven, terapötik ilişkinin temel bileşenlerinden biridir, ancak güven kazanılmalıdır. İhanete uğradığında kaybolur. Dolayısıyla endişem etik olduğu kadar pratik de. Doktorlar hastalarını aldattıklarında hastalarının güvenini sarsmış olurlar. Uzun vadede onu kaybedecekler ve bunu yaparken de klinik cephaneliklerindeki en etkili silahlardan birini kaybedecekler.
Plasebolar aktif ilaçlar kisvesi altında verildiğinde güçlü etkiler üretebilir, ancak hastalar plasebo aldıklarını bilseler ne kadar güçlü olurlardı? Aldatma olmadan plasebo etkisi yaratmak mümkün mü?
1965 yılında, Johns Hopkins Üniversitesi hastanesinde iki genç psikiyatrist olan Lee Park ve Lino Covi, bu soruyu yanıtlamaya yönelik bir araştırma yaptılar.14 Onların şaşırtıcı sonucu, plaseboların aldatılmadan açıkça verilebileceği ve yine de etkili olabileceğiydi. Park ve Covi, ayakta tedavi gören 15 psikiyatrik hastaya plasebo hapları verdi ve onlara hapların plasebo olduğunu söylediler. Daha spesifik olarak, hastalara şunları söylediler: 'Sizin durumunuza sahip birçok insanda . . . bazen "şeker hapları" denen ilaçlardan yardım aldık ve sözde şeker haplarının da size yardımcı olabileceğini düşünüyoruz. Şeker hapının ne olduğunu biliyor musun? Şeker hapı, içinde hiç ilaç bulunmayan bir haptır. Bu hapın pek çok kişiye yardımcı olduğu gibi size de yardımcı olacağını düşünüyorum. Bu hapı denemek istiyor musun?'
Bu gibi talimatlarla, hastaların, şüphelerini ifade etme konusunda isteksiz olsalar bile, öfkelenmeleri veya aşağılanmaları, hapları almayı reddetmeleri veya en azından şüphe duymaları beklenebilir. İyileşmelerini kesinlikle beklemiyoruz. Çalışmayı yürüten araştırmacılar bile çok fazla bir etki bulmayı beklemiyorlardı. Lee Park, “Hastaların gerçekten bizimle birlikte hareket edip etmeyeceğini öğrenmek ve herhangi bir deneğin gerçekten fayda sağlayıp sağlamadığını görmek için çok küçük bir pilot denemeydi” diye hatırlıyor Lee Park.
Araştırmacılar sonuçlara hayran kaldı. 15 hastadan biri hariç tümü plasebo haplarını almayı kabul etti. Ama gerçekten onları aldılar mı? Öğrenmek için Park ve Covi, ilk haftanın sonunda kaç tane hap kaldığını saydı. Hap sayısı, plasebo haplarını almayı kabul eden 14 kişinin hepsinin aslında onları reçete edildiği gibi aldığını gösterdi. Daha da etkileyici olanı, çalışmanın sonunda hepsi daha iyi hissettiklerini bildirdi.
Plasebo bu hastalarda nasıl iyileşme sağladı? Bunu öğrenmek için Park ve Covi, kendilerine verilen haplar hakkında ne düşündüklerini sordu. Hastaların sekizi, klinisyenlerin kendilerine yalan söylediğinden ve hapların aktif ilaç içerdiğinden şüpheleniyordu. Bu hastalardan üçü, şüphelerini artırabilecek yan etkiler bildirdi. Bir hasta, daha önce aldığı ilaçlardan daha iyi çalıştıkları için hapların plasebo olamayacağı sonucuna vardı. Diğer hastalar, doktorlarının onlara söylediği gibi, hapların aslında plasebo olduğundan emindi. Bu hastalar da iyileşti. Aslında, aktif ilaca bağımlı olmaktan korkan bir hasta, plasebo verildiği için rahatladığını ifade etti ve deney bittikten sonra şeker haplarını almaya devam etmesine izin verilmesini istedi.
Park ve Covi araştırması kesinlikle cesaret verici ve kimsenin daha fazla araştırma yapmamış olması utanç verici, çünkü aynı zamanda kusurlu bir çalışma ve bundan sonuç çıkarmak zor. En büyük sorun kontrol grubunun olmamasıdır. Plasebo hapı verilmemiş olsalar bile hastalar aynı oranda iyileşmiş olabilir. Yine de, hastaların çoğunun yanıltıcı olmayan plasebo tedavi talimatlarına uyması ve bazılarının daha sonra iyileşmelerini bir 'şeker hapı' almaya bağlaması gerçeği, etkili olması için plasebo kullanımının aldatıcı olması gerekmediğini düşündürmektedir. .
1965'te Park ve Covi'nin çalışması yayınlandığında, plasebolar tıbbi araştırmaların standart bir özelliği haline geliyordu ve genel halk şimdi olduğu kadar onlardan haberdar değildi. Yanılıyor olabilirim, ancak bugün hastaların bir 'şeker hapı' alma fikrine o zamanlar göründükleri kadar uygun olmayacağından şüpheleniyorum. Yine de, bugün etkili olabilecek plaseboları bilerek almanın gerekçeleri var. Bölüm 6'da tanımladığım gibi, klasik koşullanma plasebo etkisinin arkasındaki faktörlerden biridir. Klasik koşullanma, nötr bir uyaranın (zil, zil veya plasebo hapı gibi) ilişkili olduğu başka bir şey (gıda veya aktif ilaç) tarafından üretilmiş bir reaksiyonu uyandırması olgusudur.15 Kişinin bilinçli farkındalığı olmadan da meydana gelebilirler. Bu nedenle, plasebo olduğunu bilseniz bile, belki de bir plasebo hapı almak akıllıca bir fikirdir. Hap, aktif ilaçlarla önceki olumlu deneyimleriniz nedeniyle terapötik bir reaksiyonu tetikleyen - bilimsel literatürde denildiği gibi - koşullu bir uyarıcı olarak işlev görebilir.
İnsanlara onları aldatmadan açıkça plasebo vermek ve yine de iyi sonuçlar almak gerçekten mümkün olabilir. Ancak bunu yapmamak için iyi bir argüman var: yapmak zorunda değiliz. Antidepresan ilaçların veya plaseboların reçetelenmesine alternatifler vardır. Bu alternatif tedaviler plasebo etkisini harekete geçirir ve bazıları bundan çok daha fazlasını yapabilir, ancak ne aktif ilaçların yan etki risklerini ne de aldatmanın etik risklerini taşırlar. Bu alternatifleri bu bölümün geri kalanında keşfedeceğim.
PSİKOTERAPİ: ÖZET ÖZEL PLASEBO
Antidepresan ilaçların tüm alternatifleri arasında en kapsamlı şekilde araştırılan psikoterapidir. Meta-analizlerin puanlarında özetlenen yüzlerce araştırmaya konu olmuştur. Gerçekten de, psikoterapi sonuç araştırmasının o kadar çok meta-analizi vardır ki, meta-analizlerin - yani gözden geçirmelerin gözden geçirmelerinin - sistematik olarak gözden geçirilmesi bile vardır.16 Bu klinik araştırmaların, meta-analizlerin ve incelemelerin sonuçları, kaçınılmaz bir sonuca işaret ediyor. Psikoterapi, depresyon tedavisinde işe yarar ve faydaları çok büyüktür. Psikoterapi ve antidepresanların kısa vadeli etkilerinin karşı karşıya geldiği kafa kafaya karşılaştırmalarda, psikoterapi ilaç kadar işe yarar. Bu, kişinin başlangıçta ne kadar depresif olduğuna bakılmaksızın doğrudur. Orta derecede depresyonda olan kişilerde, şiddetli depresyonda olanlarda ve hatta çok şiddetli depresyonda olan hastalarda işe yarar.
Psikoterapi, uzun vadeli etkinliği değerlendirildiğinde daha da iyi görünüyor.17 Eskiden depresyonda olan hastaların, psikoterapiye göre antidepresanlarla tedaviden sonra nüksetme ve tekrar depresyona girme olasılıkları çok daha yüksektir. Sonuç olarak, psikoterapi, tedavi sona erdikten bir süre sonra ölçüldüğünde ilaçlardan önemli ölçüde daha etkilidir ve tedavinin bitiminden bu yana ne kadar fazla zaman geçerse, ilaçlarla psikoterapi arasındaki fark o kadar büyük olur. Psikoterapinin ilaca göre bu uzun vadeli avantajı, depresyonun şiddetinden bağımsızdır. Psikoterapi, ağır depresyonlu hastalarda antidepresanlardan hafif veya orta derecede depresif hastalarda olduğu kadar daha iyi performans gösterir.18
Depresyon için bir dizi farklı psikoterapi vardır. Bunlardan en yaygını ve derinlemesine araştırılanı kısaca BDT olarak bilinen bilişsel davranışçı terapidir. Adından da anlaşılacağı gibi BDT, davranışsal bileşen ve bilişsel bileşen olmak üzere iki bileşene sahiptir. BDT'nin davranışsal bileşeni, özellikle ağır depresyonlu hastalarda tedavinin erken evrelerinde vurgulanır. Zevk ve ustalık ve başarı duygusu sağlama potansiyeline sahip etkinliklere özel önem vererek, günlük yaşam etkinliklerini planlamaya odaklanır. BDT'nin bilişsel bileşeni, duyguların hayatımızda meydana gelen şeylerden değil, bu olayları yorumlama şeklimizden kaynaklandığı öncülüne dayanır. Başka bir deyişle, olayların bizim için taşıdığı anlamlara odaklanır, ve bu anlamları değiştirerek çalışması gerekiyor. Depresif duyguları teşvik edebilecek ve sürdürebilecek olumsuz düşünceleri - 'Ben başarısızım', 'aptalım' veya 'kimse beni asla sevmeyecek' gibi düşünceleri incelemeyi ve bunlara karşı koymayı içerir. Depresif hastalardan akıllarına spontane olarak gelen düşünceleri izlemeleri istenir ve ardından terapistleri ile birlikte bu sonuçları inceler, mantıksal olarak değerlendirir ve test ederler. Terapist ve hasta, araştırma işbirlikçileri gibi birlikte çalışırlar. Hastanın olumsuz düşüncelerini, kanıt ve akıl ışığında sınanabilen ve revize edilebilen hipotezler olarak ele alırlar. Depresif hastalardan akıllarına spontane olarak gelen düşünceleri izlemeleri istenir ve ardından terapistleri ile birlikte bu sonuçları inceler, mantıksal olarak değerlendirir ve test ederler. Terapist ve hasta, araştırma işbirlikçileri gibi birlikte çalışırlar. Hastanın olumsuz düşüncelerini, kanıt ve akıl ışığında sınanabilen ve revize edilebilen hipotezler olarak ele alırlar. Depresif hastalardan akıllarına spontane olarak gelen düşünceleri izlemeleri istenir ve ardından terapistleri ile birlikte bu sonuçları inceler, mantıksal olarak değerlendirir ve test ederler. Terapist ve hasta, araştırma işbirlikçileri gibi birlikte çalışırlar. Hastanın olumsuz düşüncelerini, kanıt ve akıl ışığında sınanabilen ve revize edilebilen hipotezler olarak ele alırlar.
Geçmişte, BDT'nin bilişsel ve davranışsal bileşenleri, farklı terapi türlerine (bilişsel terapi ve davranış terapisi) atıfta bulunuyordu. Ancak çok geçmeden aralarında (eğer varsa) çok az fark olduğu anlaşıldı. Depresyonu tedavi ederken, davranış terapistleri hem bilişsel hem de davranışsal değişim üretmeye çalıştılar ve bilişsel terapistler bilişsel tekniklerin yanı sıra davranışsal teknikleri de kullandılar.19 Davranışçı terapi ile depresyon için bilişsel terapi arasındaki ayrım, pratikten çok teorideki farklılıklara dayanıyordu ve şimdi büyük ölçüde ortadan kalktı.
En çok ilgiyi görmesine rağmen, BDT depresyon için etkili olan tek psikoterapi şekli değildir. Diğer psikolojik tedaviler arasında kişilerarası psikoterapi, kısa süreli psikodinamik terapi ve yönlendirici olmayan destekleyici terapi yer alır. Kişilerarası psikoterapi, evlilik çatışması, sevilen birinin kaybı ve sosyal izolasyon gibi kişilerarası ilişkilerde ortaya çıkan sorunlara odaklanır.20 Kısa süreli psikodinamik terapi, kişinin çocukluğundan kaynaklanan çözülmemiş çatışmaların içgörü ve anlayışını edinmeye odaklanır. Freud'un psikanalitik teorisine dayanmaktadır, ancak tam bir psikanaliz için yıllar değil, sadece aylar gerektirir.21 Yönlendirici olmayan destekleyici terapi, depresif kişinin bakım veren bir profesyonelin varlığında yaşam sorunlarını keşfedebileceği sıcak, destekleyici bir atmosfer sağlar. İnsanların kendi içlerinde psikolojik sorunları üzerinde çalışma ve tatmin ve esenliğe doğru büyüme yeteneğine sahip oldukları öncülüne dayanır. İhtiyaç duydukları tek şey, iç dünyalarını keşfedebilecekleri kadar güvende hissedebilecekleri şefkatli bir ortamdır.22
Bu çeşitli psikoterapilerin etkinliğini karşılaştıran araştırmacılar, bazı önemli farklılıklar bulmuşlardır.23 Genel olarak, bilişsel davranışçı tedaviler psikodinamik terapiden daha etkili görünmektedir ve yönlendirici olmayan destekleyici terapi diğerlerinden daha az etkili görünmektedir. Çok şiddetli depresyondaki insanlar için, kişilerarası psikoterapi ve BDT'nin davranışsal bileşenleri en azından kısa vadede özellikle etkili görünmektedir ve BDT'nin uzun vadeli etkileri, özellikle antidepresanların uzun vadeli etkileriyle karşılaştırıldığında, özellikle etkileyicidir. Çoğunlukla, bu terapilerin etkinliğindeki farklılıklar çok büyük değildir ve depresyonda olan kişiler, tedavinin kendileri için ne kadar anlamlı olduğuna dayanarak hangisini arayacaklarına dair bir seçim yapabilirler.
Psikoterapi, İlaç veya Her İkisi mi?
Psikoterapinin ilaca göre birçok avantajı vardır. En belirgin olanı, bunun bir ilaç olmamasıdır; bu, uyuşturucu almayla ilişkili yan etkilere veya diğer risklere sahip olmadığı anlamına gelir. İkinci bir avantajı, antidepresanların intihar riskini arttırdığı çocuklarda, ergenlerde ve genç erişkinlerde depresyon tedavisinde güvenle kullanılabilmesidir.24 Üçüncü bir avantaj, insanların psikoterapiyi erken bırakma olasılıklarının, antidepresan almayı bırakmalarından daha az olmasıdır ve bu, özellikle şiddetli ila çok şiddetli depresyon düzeyleri olan hastalar için geçerli görünmektedir.25
Psikoterapinin ilaca göre en büyük avantajı, iyileştikten sonra nüksetme olasılığını azaltmasıdır. 2005 yılında bir grup Hollandalı araştırmacı, tekrarlayan depresyon öyküsü olan bir grup hastada 'her zamanki gibi tedaviye' bilişsel terapi eklemenin etkisini inceledikleri bir klinik çalışma yürüttüler.26 Bunlar, tedaviden sonra nüksetme olasılığı en yüksek olan kişilerdir, çünkü bunlar geçmişte nüksetmiş kişilerdir. Araştırmacılar, daha önce beş veya daha fazla depresyon nöbeti geçirmiş hastalarda bilişsel terapinin iki yıllık bir süre içinde nüksetme oranını yüzde 72'den yüzde 46'ya düşürdüğünü ve bu yararın hastaların ilaç alıp almamasından bağımsız olduğunu buldular. takip süresi boyunca.
Psikoterapinin uzun vadeli faydalarının en etkileyici kanıtı, Bologna Üniversitesi'nde Giovanni Fava liderliğindeki bir grup İtalyan araştırmacı tarafından yürütülen bir çalışmadan geliyor.27Altı yıllık bir süre boyunca, antidepresanlarla başarılı bir şekilde tedavi edilen hastaları takip ettiler ve ardından yavaş yavaş onları bıraktılar. Hastaların yarısına on yarım saatlik bilişsel davranışçı terapi (CBT) seansı verildi. Diğerleri de psikiyatrist tarafından on yarım saatlik seans boyunca görüldü, ancak bu seanslar sırasında onlara asıl terapi verilmedi. Bunun yerine, 'klinik yönetim' aldılar. Bu klinik-yönetim seansları sırasında psikiyatrist, hastaların mevcut durumunu gözden geçirdi, önceki seanstan bu yana ortaya çıkan sorunları tartıştı ve hastalara duygularını ifade etme fırsatı verdi. Diğer bir deyişle, kontrol grubundaki hastalara psikoterapinin 'spesifik olmayan' plasebo özelliklerinin tümü sağlandı, BDT'ye özgü hiçbir bileşen olmadan. Bu hastaların günlük yaşam aktivitelerini planlamalarına yardımcı olmak veya olumsuz inançlarını ve beklentilerini incelemek veya değiştirmek için hiçbir girişimde bulunulmadı. Bu denemenin sonuçları dramatikti. On seanslık tedaviden altı yıl sonra, BDT verilen hastaların yüzde 60'ı semptomsuzdu, bu oran sadece klinik tedavi alanların yüzde 10'uydu.
Psikoterapinin - tek başına veya antidepresanlarla birlikte - neden ilaçlardan daha kalıcı etkileri var? Antidepresan alıp iyileşirseniz, iyileşmenizi ilaca bağlamanız muhtemeldir. Bu yüzden almayı bıraktığınızda, tekrar kötüleşmeyi bekleyebilirsiniz. Bölüm 5'te, plaseboların olumlu etkilerinin yanı sıra olumsuz etkileri olabileceğini gördük; bu durumda etkilerine plasebo etkileri yerine nocebo etkileri deniyor. İlaçları bırakmak, nocebo etkisi olarak nüksü tetikleyebilir. Bu bir anda gerçekleşmeyebilir. Bunun yerine, yaşamın stresleri ve gerginlikleriyle birlikte gelen normal ruh hali düşüşleri, 6. Bölüm'de anlattığım, beklentilerin ve duygusal çöküşlerin birbirini beslediği, depresyonun geri döndüğünün göstergeleri olarak yorumlanabilir.
İnsanlar psikoterapi yoluyla depresyondan kurtulduklarında, iyileşmelerine ilişkin atıfları, ilaç tedavisi gören kişilerinkinden muhtemelen farklı olacaktır. Psikoterapi bir öğrenme deneyimidir. İyileşme, dışsal bir madde tarafından değil, kişinin içindeki değişiklikler tarafından üretilir. Okumayı, yazmayı veya bisiklete binmeyi öğrenmek gibidir. Öğrendikten sonra, beceri seninle kalır. İnsanlar okuldan mezun olduktan sonra okuryazar olmazlar ve bisiklet sürerken paslanırlarsa, beceri nispeten az pratikle yeniden kazanılabilir. Ayrıca, bir kişinin terapide öğrenebileceklerinin bir kısmı, ruh halindeki düşüşleri beklemek ve bunları altta yatan bir bozukluğun göstergesi olarak değil, yaşamın normal bir parçası olarak yorumlamaktır. Bu anlayış,
Hem ilaçlar hem de psikoterapi depresyonu hafifletirse, belki ikisinin kombinasyonu daha da iyi sonuç verebilir. Antidepresanların etkileri plasebo etkileri olsa bile bu doğru olabilir. 4. Bölümde gördüğümüz gibi, iki plasebo almak, yalnızca bir plasebo almaktan daha etkili olabilir.
Aslında, kısa vadede bile antidepresanları psikoterapiyle birleştirmenin bir avantajı var gibi görünüyor, ancak her iki tedaviyi birleştirmenin ekstra faydası nispeten küçük görünüyor ve bir yakalama var. Tedavileri birleştirmenin avantajı, kombinasyon tedavisini tek başına ilaçlarla mı yoksa tek başına psikoterapiyle mi karşılaştırdığınıza bağlıdır. Psikoterapi ve ilacı birleştirmek, sadece antidepresan almaktan daha iyidir, ancak ilaçsız psikoterapiden daha iyi değildir.28 Yani psikoterapi alıyorsanız, antidepresan da alarak elde edilecek bir avantaj yoktur. Öte yandan, antidepresan tedavisi görüyorsanız, psikoterapötik tedavi de görmeniz daha iyi olacaktır. Ancak psikoterapinin tek başına etkisi, psikoterapi ve antidepresanların birleşik etkisi kadar büyük olduğuna göre, neden ilaçlarla uğraşalım?
Psikoterapi Plasebo mu?
Bu kitabın ana teması, antidepresanların terapötik etkilerinin -hepsi değilse de- plasebo etkisinden kaynaklanmasıdır. Bu, psikoterapinin depresyon üzerindeki etkisi için de geçerli değil mi? Bu da plasebo etkisi olabilir mi? Bu, araştırmam hakkında konuşmaya davet edildiğimde oldukça sık duyduğum itirazlardan biri. Bu eleştirmenler, psikoterapinin antidepresan ilaçlardan daha etkili olmadığını iddia ediyor. Yani antidepresanlar sadece plaseboysa, psikoterapi de öyle.
Bölüm 1'de (sayfa 10) depresyon tedavisi üzerine yayınladığım ilk meta-analizin sonuçlarını gösteren grafiğe tekrar bakarsanız, insanların neden psikoterapinin - antidepresanlar gibi - sadece bir plasebo olduğu sonucuna vardıklarını görebilirsiniz. . Kendi analizim, psikoterapinin etkinliğinin ilaçlarınkiyle hemen hemen aynı olduğunu ve her ikisinin de hiç tedavi görmemekten çok daha iyi olmasına rağmen, ikisinin de plasebo haplarından çok daha iyi olmadığını gösterdi.29
Kısa vadede, psikoterapi ilaç tedavisi kadar etkilidir, bu da plasebo haplarından sadece biraz daha etkili olduğu anlamına gelir. Ancak uzun vadede, BDT antidepresan ilaçlardan çok daha etkilidir, bu da plasebodan çok daha etkili olduğu anlamına gelir. Yine de, eleştirmenlerin haklı olduğu bir his var. Araştırmalar plasebo haplarından daha etkili olduğunu gösterse de, psikoterapinin etkilerinin plasebo etkilerine benzer olduğunu düşünmek için iyi bir neden var.
Michigan Üniversitesi'nden bir antropolog olan Dan Moerman, 'plasebo etkisi' ifadesinin gerçekten bir oksimoron, bir terimler çelişkisi olduğuna dikkat çekti.30 Tanım olarak, plaseboların etkisiz olduğu varsayılır. Peki herhangi bir şeyi nasıl etkileyebilirler? Bu tanımsal bilmeceye bir çözüm olarak Moerman, şimdiye kadar plasebo etkisi dediğimiz şeyi belirtmek için 'anlam tepkisi' terimini türetti. Anlamlar eylemsiz değildir. İnsanları etkileyebilirler ve etkileyebilirler. Aslında, duygusal problemler için ilk bilişsel terapi olan Albert Ellis'in rasyonel duygusal terapisinin temel bir önermesi, hissetme şeklimizin başımıza gelen olaylara değil, bu olayların bizim için taşıdığı anlama bağlı olmasıdır. .
Psikoterapide anlam etkisini kontrol etmek için bir araştırma çalışması tasarlamaya çalıştığınızı hayal edin. Bunu nasıl yapabilirdi ki? Sanırım psikoterapistin kullandığı anlamlı kelimeleri kulağa benzer anlamsız kelimelerle değiştirebiliriz. Belki de terapistin yalnızca hastanın anlamadığı bir dilde konuşmasını sağlayabiliriz. Ancak o zaman bile, bir rahip veya şaman kutsal bir dilde ilahiler söylediğinde veya bir doktor durumunuzu ve tedavisini karmaşık teknik jargonla tarif ettiğinde olduğu gibi, tedaviye bir anlam yüklenecektir.
Mesele şu ki, anlam psikoterapinin özüdür. Tedavi etkilerinin ortaya çıkması anlam aracılığıyladır. Psikoterapide anlam etkisini kontrol etmek, bir ilacın değerlendirilmesinde ilaç etkisini kontrol etmeye benzer. O sadece hiçbir anlam ifade etmiyor.
Moerman'ın anlam etkisi kavramı, psikoterapi çalışmalarında 'plasebo etkisini kontrol etmeye' çalışmanın boşuna olduğunu gösterir. Bununla birlikte, araştırmacılar tam da bunu yapmak için tasarlanmış bir dizi prosedür tasarladılar. En yaygın olarak, bunlara 'dikkat kontrolü' prosedürleri denir. Spesifik bileşenleri büyük ölçüde değişir. Aslında, dikkat kontrolü veya plasebo prosedürleri olarak kullanılan bazı müdahaleler, iyi niyetli psikoterapiler olarak da değerlendirilmiştir. Hepsinin ortak noktası, tıpta plasebo etkisinin bir bileşeni olan bir klinisyen tarafından dikkat ve tedavi görmenin etkilerini kontrol etmeleri gerektiğidir. Bu dikkat kontrol prosedürleri, etkinlikleri bakımından farklılık gösterir, ancak bütün olarak, gerçek psikoterapilerden önemli ölçüde daha az etkilidirler.31 Bu, psikoterapiyi yalnızca bir plasebo olarak reddeden argümanları reddetmenin bir nedenidir.
Antidepresanlar gibi, psikoterapinin yararının önemli bir kısmı plasebo etkisine veya Moerman'ın dediği gibi anlam tepkisine bağlıdır. Bu tedavilerin ürettiği iyileşmenin en azından bir kısmı terapist ve danışan arasındaki ilişkiden ve danışanın iyileşme beklentisinden kaynaklanmaktadır. Bu, antidepresan tedavi için bir sorundur. Bu bir problem çünkü ilaçların psikolojik faktörlerden dolayı değil, kimyasallarından dolayı işe yaraması gerekiyor. Ancak psikoterapi için bir sorun değildir. Psikoterapistler, terapötik değişimin gerçekleşebileceği sıcak ve şefkatli bir ortam sağlamak üzere eğitilmiştir. Niyetleri, depresyonun umutsuzluğunu geleceğe umut ve inanç duygusuyla değiştirmektir.32 Bu görevler psikoterapinin özünün bir parçasıdır. Psikoterapinin anlam tepkisini harekete geçirebilmesi - ve bunu aldatmadan yapabilmesi - zayıf yönlerinden biri değil, güçlü yönlerinden biridir. Umutsuzluk depresyonun temel bir özelliği olduğundan, umut aşılamak onun için özel bir tedavi yöntemidir. Anlam tepkisine başvurmak, depresyonun etkili tedavisi için esastır ve en iyi tedaviler, bunu en etkili şekilde yapabilen ve aldatmadan yapabilenlerdir.
Gördüğümüz gibi, anlam tepkisi çok büyük olabilir. Depresyon tedavisinde ilaç etkisinden çok daha büyüktür. Aslında, anlam yanıtını çıkarırsanız, hiç ilaç etkisi kalmayabilir. Öyleyse ihtiyacımız olan şey, bu yanıtı uyandırmanın bir yolu. Ondan kaçınmak yerine onu sömürmek istiyoruz ve aldatma olmaksızın anlam tepkisinden yararlanabilecek bir tedavi reddedilmek yerine benimsenmelidir. İhtiyacımız olan şey, klinik uygulamada terapötik bir anlam tepkisini etkinleştirmenin ve bunu insanları kandırmadan veya şeker hapları vererek onlara oyun oynamadan yapmanın bir yoludur. Psikoterapinin yapması gereken tam olarak budur ve yaptığı da budur. Bu yüzden ben buna mükemmel plasebo diyorum.
Psikoterapinin Maliyetleri
Psikoterapinin başka bir avantajı daha vardır ve bu, sezgiseldir. Psikoterapi, antidepresanlardan daha ucuzdur. İlk bakışta bu iddianın doğru olması imkansız gibi görünebilir. Kesinlikle, bir haftalık antidepresan 50 dakikalık bir psikoterapi seansından daha ucuza mal oluyor. Yine de uzun vadede psikoterapi daha ucuzdur. Psikoterapi daha ucuzdur çünkü birçok hasta tekrar depresyona girmemek ve tekrar depresyona girmemek için antidepresan kullanmak zorundadır. Buna karşılık, depresyonun uzun süreli tedavisinde test edilmiş ve etkili bulunmuş tüm psikolojik tedaviler, 10 ila 20 hafta süren nispeten kısa tedavilerdir. Bundan sonra hiçbir ek maliyet yoktur. Tedavinin başlamasından yaklaşık dokuz ay sonra,33
NICE, depresyon tedavisine ilişkin mevcut kılavuzlarında psikoterapinin önemini kabul etmiştir.34 Hafif veya orta derecede depresyon için altı ila sekiz seans BDT veya başka bir tür psikoterapi veya danışmanlık, tekrarlayan depresyon için BDT ve şiddetli depresyon için antidepresanlarla kombine BDT önermektedir. Sorun, elbette, kaynaklardır. Birleşik Krallık'ta doktorlar psikoterapi reçete ettiğinde, hastalar genellikle bir NHS terapisti için altı ila dokuz ay beklemek zorunda kalıyor. Bazı durumlarda hastanın iki yıla kadar beklemesi gerekebilir ve bazı bölgelerde tedavi hiç sağlanamayabilir. Kaynak eksikliği, pratisyen hekimler ve depresyondan mustarip hastaları için bir ikilem yaratıyor. Anketler, uzun bekleme listeleri olmadan diğer tedavi seçenekleri mevcut olsaydı, çoğu doktorun antidepresanları daha az reçete edeceğini gösteriyor.35
Şu anda, Birleşik Krallık hükümeti depresyon için psikoterapiyi daha kolay erişilebilir hale getirmek için adımlar atıyor. 20 Ocak 2005'te, Başbakanlık Strateji Birimi, Lord Richard Layard tarafından sunulan 'Ruh Sağlığı: İngiltere'nin En Büyük Sağlık Sorunu' başlıklı davetli bir bildiri olan Bakanlar Kurulu'nda bir seminere ev sahipliği yaptı.36 Lord Layard makalesinde, klinik deneylerde etkili olduğu gösterilmiş olan BDT ve diğer tedavileri sağlamak üzere 10.000 yeni terapistin eğitileceği on yıllık bir plan için güçlü bir şekilde tartıştı. Layard'a göre, program sadece kendisi için ödeme yapmakla kalmayacak, aynı zamanda aslında bir kar da üretecekti. Depresyon, iş yerinde izinsiz kalmaya, fiziksel sağlık sorunlarına ve hastaneye yatışa neden olabilir. Bu, mal ve hizmet üretiminin azalması açısından toplum parasına, faydalar, hizmetler ve azalan vergi geliri açısından vergi mükellefinin parasına mal olur. Kısa süreli psikoterapinin maliyeti yaklaşık 750 sterlin olacaktır, ancak hükümet, azalan iş göremezlik ödenekleri ve daha yüksek vergilerle hasta başına 850 sterlin tasarruf edecek, NHS tarafından azaltılmış ilaç reçeteleri ve hastaneye yatış yoluyla kurtarılan maliyetlerden bahsetmeye gerek bile yok.
12 Mayıs 2005'te Birleşik Krallık hükümeti, Lord Layard'ın biri Doncaster'da ve diğeri Newham'da olmak üzere iki pilot merkez kurarak savunduğu programı başlattı. İki yıl sonra pilot program başarılı kabul edildi ve hükümet, on yeni 'Pathfinder' sitesinin geliştirilmesiyle programın genişletileceğini duyurdu.37 Bir pratisyen hekim tarafından sevk edilmeden başvuran hastalar da dahil olmak üzere çok sayıda insan kısa sürede tedavi edilmiştir. İyileşme oranları, bu bölümde gözden geçirdiğim klinik araştırmalarla uyumluydu ve yasal hastalık maaşı düşürüldü.
Hükümetin Pathfinder programı başarılı olursa, yetersiz terapist sorunu çözülebilir. Ama bu arada ne yapıyoruz? Depresyonda olan insanlar yardım için 2015 yılına kadar bekleyemezler. Neyse ki, şu anda mevcut olan bazı düşük maliyetli alternatifler var. Bunlar bazen psikoterapi ile birlikte kullanılan, ancak tek başına tedaviler olarak da kullanılabilen tedavi yaklaşımlarıdır. Onlara bir göz atalım.
Sarı kantaron sarı çiçekli bir bitkidir ve ilk olarak antik Yunanlılar tarafından idrar söktürücü ve yaralar ve adet bozuklukları için bir tedavi olarak tıbbi olarak kullanılmıştır. Bu bitkisel ilaç, klinik araştırmalarda depresyon tedavisi olarak kapsamlı bir şekilde incelendiği Almanya'da yaygın olarak reçete edilmektedir. Birleşik Krallık da dahil olmak üzere çoğu ülkede, tezgahta mevcuttur. İrlanda'da sadece reçete ile satılmaktadır. Yakın zamanda, Münih Üniversitesi'nden Klaus Linde liderliğindeki bir Alman bilim adamları ekibi, St John's wort'un 5.000'den fazla depresif hastayı içeren 29 klinik çalışmasının kapsamlı bir incelemesini yayınladı. Majör depresyon tedavisinde plasebodan daha etkili ve standart antidepresanlar kadar etkili olduğu sonucuna varmışlardır.
Adil olmak gerekirse, geleneksel antidepresanlar plasebolardan çok daha iyi olmadığından, aynı sonucu St John's wort hakkında da çıkarmak gerekir. Yine de standart antidepresanlara göre bazı avantajları vardır. Özellikle, çok daha az yan etki üretir. Aslında, sarı kantaron üzerinde yan etki bildiren hastaların yüzdesi, plasebo yüzdesinden önemli ölçüde fazla görünmüyor.38Bana göre bu, St John's wort ve plasebolar arasındaki etkinlik farkının küçük olmasına rağmen, geleneksel anti-depresanlar ve plasebolar arasındaki farktan daha gerçek olabileceği anlamına geliyor. Düzenli antidepresanların klinik deneylerdeki etkinliğinin, ürettikleri yan etkilerle bağlantılı olduğunu hatırlayın. Yan etkiler, hastaların 'körlerini kırmalarını' ve kendilerine gerçek ilacın verildiğini anlamalarını sağlayan bir ipucudur. Bu, ilaç ve plasebo arasındaki farkın en azından bir kısmından sorumlu olan gelişmiş bir plasebo etkisi üretebilir. St John's wort'un plasebolardan önemli ölçüde daha fazla yan etkisi olmadığından, bu bitkisel ilacın klinik denemelerinde hastaların kör olma olasılığı çok daha düşüktür. Sonuç olarak,
Bununla birlikte, St John's wort'un bazı dezavantajları vardır. Tezgah üstü satıldığı ülkelerde, üretimi üzerinde hükümet gözetimi eksikliği olabilir, ancak bunun düzeltilmesi kolay olacaktır. En önemli dezavantajı, vücudun geleneksel antidepresanlar ve doğum kontrol hapları da dahil olmak üzere bir dizi başka ilacı işleme şeklini etkilemesidir. Diğer herhangi bir ilaç gibi, sarı kantaron da hastanın başka hangi ilaçları aldığını bilen bir doktora danışılarak alınmalıdır.
St John's wort'a tıp mesleğinin tepkisi ilginç bir çifte standardı ortaya koyuyor. Örneğin, Amerika Birleşik Devletleri'ndeki Ulusal Sağlık Enstitüleri tarafından desteklenen büyük bir klinik araştırma, bunun 'majör depresyon tedavisinde plasebodan daha etkili olmadığını' gösterdiği şeklinde yorumlanmıştır.39 Aslında, bu sonucun dayandığı klinik deney, SSRI Seroxat verilen bir grup hastayı içeriyordu.40 St John's wort, bu denemede plasebodan önemli ölçüde daha iyi sonuç vermese de, Seroxat da yapmadı. Yani bu deneme St John's wort'un işe yaramadığını gösteriyorsa, aynı zamanda antidepresanların da işe yaramadığını gösteriyor. Bununla birlikte, genellikle St John's wort'a karşı kanıt olarak gösterilir, ancak SSRI'lara karşı değil.
St John's wort'un büyük bir hayranı değilim. Depresyonun kalıcı kontrolü için, psikolojik tedavi en iyi sonuçları verir ve ilaç tedavisi - eğer bir şey varsa - fazla bir şey katmaz. Yine de depresif bir hasta ilaç istiyorsa veya mevcut alternatif tedaviler yeterince etkili değilse, tıbbi gözetim altında alınan bu bitkisel ilaç dikkate değer olabilir.
Klinik depresyon tedavisi olarak fiziksel egzersiz, ilaçlar veya psikoterapi kadar kapsamlı bir şekilde araştırılmamıştır, ancak etkinliğini değerlendiren bir dizi klinik çalışma vardır.41 Bu çalışmaların bazılarında egzersiz, hiç tedavi görmemekle karşılaştırıldı. Diğerlerinde, egzersiz programının spesifik olmayan plasebo yönlerini kontrol etmeyi amaçlayan psikoterapi, ilaç tedavisi veya dikkat kontrol prosedürleriyle karşılaştırıldı. Denemelerden bazıları, iki tedavinin birlikte tek başına tedaviden daha etkili olup olmadığını görmek için fiziksel egzersizin ilaçla kombinasyonuna da baktı. Bu çalışmaların sonuçları, İngiltere Baş Sağlık Görevlisi Sir Liam Donaldson tarafından NHS için hazırlanan resmi bir 2004 raporunda güzel bir şekilde özetlenmiştir. Sir Liam, 'fiziksel aktivitenin klinik depresyon tedavisinde etkili olduğu ve özellikle uzun vadede psikoterapi veya ilaç tedavisi kadar başarılı olabileceği' sonucuna varmıştır.42
Depresyon tedavisi olarak fiziksel egzersizle ilgili araştırmalar bir dizi şaşırtıcı bulgu içermektedir. Birincisi, egzersiz orta ila şiddetli depresyon için hafif ila orta derecede depresyondan daha etkilidir. İkincisi, kişi düzenli olarak egzersiz yapmaya devam ettiği sürece egzersizin antidepresan faydaları uzun süreli görünmektedir. Aslında, egzersizin faydaları zaman geçtikçe artıyor gibi görünüyor. Haftada üç gün yirmi dakikalık egzersiz, antidepresan etki yaratmak için yeterli gibi görünüyor ve uygulanan egzersizin türü pek de önemli görünmüyor. Yürümek ve koşmak eşit derecede etkilidir ve ağırlık çalışması gibi anaerobik egzersizler aerobik egzersiz kadar etkilidir. Son olarak, epidemiyolojik çalışmalar, egzersizin depresyonu önleyebileceğini ve iyileştirebileceğini göstermektedir.43
2000 yılında, Kuzey Carolina'daki Duke Üniversitesi'nde James Blumenthal liderliğindeki bir grup araştırmacı, egzersizi depresyon tedavisi olarak değerlendiren özellikle önemli bir klinik araştırmanın sonuçlarını bildirdi.44 Eşit derecede depresif hastalar rastgele üç gruba ayrıldı. Bir gruba dört aylık bir aerobik egzersiz kursu verildi, ikinci bir gruba SSRI Lustral ve üçüncü gruba hem Lustral hem de egzersiz kursu verildi. Dört aylık tedaviden sonra gruplar arasında anlamlı bir fark yoktu. Her üç gruptaki hastalar önemli ölçüde iyileşmiştir. Başka bir deyişle, egzersiz, depresyonu düşürmede ilaç kadar etkiliydi ve iki tedaviyi birleştirmek, bunlardan sadece birini kullanmaktan daha etkili değildi.
Ancak bu klinik deneyden elde edilen en ilginç bulgular, çalışmanın başlamasından altı ay sonra, yani on ay sonra elde edildi. Bu takip değerlendirmesinde üç tedavi grubu arasında bazı önemli farklılıklar ortaya çıktı. Bu noktada, önemli ölçüde daha fazla egzersiz hastası depresyondan kurtuldu ve daha fazla SSRI hastası nüksetti. Başka bir deyişle, egzersiz ilaçlardan daha etkiliydi.
Fiziksel egzersizin uzun vadede ilaca göre bu avantajı, bilişsel davranışçı psikoterapi ve antidepresanlar arasındaki karşılaştırmaları hatırlatıyor. Antidepresanlarla tedavi edilen daha fazla insan, CBT veya fiziksel egzersizle tedavi edilenlerden daha fazla nükseder. Ancak psikoterapi verileri ile egzersiz verileri arasında ilginç bir fark var. Egzersiz grubuna atanan hastalar sadece ilaç grubundakilerden daha iyi sonuç almakla kalmadılar, aynı zamanda kombine egzersiz artı ilaç grubundakilerden daha iyi performans gösterdiler. Başka bir deyişle, egzersiz eğitimine bir SSRI eklemek, tekrar depresyona girme riskini artırdı. Bu, Blumenthal ve meslektaşlarının çalışmalarını tasarlarken beklemedikleri bir şeydi. Egzersizi ilaçla birleştirmenin herhangi bir etkisi olduğunu varsaymışlardı,
Tek başına egzersizin antidepresanlarla birlikte egzersiz yapmaktan daha yararlı olduğuna dair bu oldukça garip bulguyu nasıl açıklayabiliriz? İlaçların zararlı bir etkisi varmış gibi görünüyordu, bir şekilde egzersiz programını daha az etkili hale getirdi. Bu, egzersizi uyuşturucuyla birleştiren gruptaki bazı kişilerin yaptığı yorumlarla tutarlıdır. Araştırmacılara göre, bu gruptaki bazı hastalar 'ilacın egzersiz programının faydalı etkilerine müdahale ettiğini spontane olarak belirttiler'. Fakat ilaç bu olumsuz etkiyi nasıl elde etti? Bir olasılık, bunun bir nocebo etkisi olmasıdır. İnsanlar, uyuşturucu tedavisine bir alternatif sunduğu için bu çalışmaya gönüllü olmuş olabilir ve aslında, katılımcılardan bazıları kendilerine antidepresan ilaç verileceği söylendiğinde hayal kırıklıklarını dile getirdiler. Tedavinin ilaç bileşeni hakkındaki olumsuz duyguları, egzersiz programının olumlu etkisini köreltmiş olabilir.
Tıp camiasının bazı kesimlerinde depresyon tedavisinde egzersizin yararlarını kabul etme konusunda önemli bir isteksizlik var gibi görünüyor. Klinik çalışmaların bir meta-analizi, fiziksel egzersizin psikoterapi veya antidepresan ilaçlar kadar etkili olduğunu ve hiç tedavi görmemekten çok daha iyi olduğunu gösterdi. Ancak yazarlar, 'depresyon semptomlarını azaltmada egzersizin etkinliğinin belirlenemeyeceği' sonucuna vardılar,45 ve derginin editörleri makaleyi 'depresyon yönetiminde egzersizin etkinliği meta-analiz ile gösterilmiyor' başlıklı bir editör yorumuyla tanıttı.46 Neden olmasın? Çünkü çalışmaların çoğunun tasarlanma biçiminde kusurlar vardı. Adil olmak gerekirse, çalışmalarda gerçekten de eksiklikler vardı, ancak bu eksiklikler aynı zamanda antidepresanların klinik denemelerini de karakterize ediyor.47 Bunun gibi klinik deneyler, depresyon tedavisi olarak fiziksel egzersizin etkinliğini kanıtlamıyorsa, antidepresanların etkinliğini de kanıtlamaz.
Fiziksel egzersiz depresyonu nasıl hafifletir? Bir olasılık, bazen 'koşucunun zirvesi' olarak adlandırılan, bir refah duygusu üreten endorfin salınımını arttırmasıdır. Başka bir olasılık da bunun bir plasebo etkisi olmasıdır. Ancak plasebo etkisi olsa bile egzersiz ve antidepresanlar arasındaki yan etkiler arasındaki farkları göz önünde bulundurun. Antidepresanların yan etkileri arasında cinsel işlev bozukluğu, mide bulantısı, kusma, uykusuzluk, uyuşukluk, nöbetler, ishal ve baş ağrıları bulunur. Fiziksel egzersizin yan etkileri arasında libido artışı, daha iyi uyku, azalmış vücut yağı, gelişmiş kas tonusu, daha uzun yaşam beklentisi, artan güç ve dayanıklılık ve iyileştirilmiş kolesterol seviyeleri yer alır. Peki hem antidepresanlar hem de egzersiz plasebo etkisi ile çalışıyorsa, hangi plaseboyu tercih ederdiniz?
Fiziksel egzersiz psikoterapi kadar etkiliyse neden psikoterapiyle uğraşasınız ki? Neden sadece egzersiz önermiyorsunuz? Tüm psikoterapi türleri bir araya getirildiğinde egzersizin psikoterapi kadar etkili olduğu doğrudur, ancak farklı psikoterapi türleri egzersizle karşılaştırıldığında biraz farklı bir tablo ortaya çıkmaktadır.48 Egzersiz, psikodinamik terapi kadar etkilidir ve destekleyici danışmanlıktan daha etkilidir, ancak BDT'den daha az etkilidir. Bir sonraki adım, BDT'yi fiziksel egzersiz programlarıyla birleştirmenin etkinliğini değerlendirmek olacaktır. Bu, hepsinin en etkili tedavisi olabilir. Umutlarımdan biri, bu kitabı okuyan bir araştırmacının, bu hipotezin doğru olup olmadığını öğrenmek için klinik bir deneme yürütmesidir.
BDT'nin faydalarının çoğu, tedaviye girmeden elde edilebilir. Depresyonu tedavi etmek için kullanılmış bir dizi kendi kendine yardım kitabı, CD ve bilgisayar programı vardır ve bunlardan bazıları klinik deneylerde pozitif sonuçlarla test edilmiştir. Bu kitaplardan özellikle ikisini tavsiye edebilirim. Biri, baş yazarı Oregon Üniversitesi'nde Psikoloji Profesörü olan Peter Lewinsohn olan Depresyonunuzu Kontrol Edin .49 1970'lerden başlayarak, Lewinsohn depresyon tedavisi için davranış terapisinin kullanımına öncülük etti ve kendisinin ve meslektaşlarının önerdiği tedavi prosedürleri o zamandan beri BDT'nin standart bileşenleri haline geldi. Güvenle önerebileceğim diğer kitapise psikiyatrist David Burns'ün İyi Hissetmek .50 Burns, yaklaşımını Pennsylvania Üniversitesi'nde Aaron Beck tarafından geliştirilen bilişsel terapi programına dayandırdı. Bu, BDT terimi kullanıldığında en çok kastedilen psikoterapi türüdür. Depresyonunuzu Kontrol Edin , keyifli aktiviteleri artırma, sosyal becerileri geliştirme ve rahatlamayı öğrenme gibi davranışsal teknikleri vurgular. İyi Hissetmek , insanların kendileri hakkında düşündüklerini değiştirmeye daha fazla önem verir. Ancak her iki kitap da hem bilişsel hem de davranışsal teknikleri içerir.
Bir psikoterapist olarak, bu kitapların her ikisini de depresif danışanlara tavsiye ettim ve onları tedaviye ek olarak yararlı buldum, ancak tavsiyemin gerçek temeli, bunların depresyon için bağımsız tedaviler olarak etkinliklerini test eden yayınlanmış araştırmadır. Kitap okumak kadar basit bir şeyin depresyonu tedavi edip edemeyeceğini merak edebilirsiniz, ancak klinik çalışmalar bunun yapabileceğini gösteriyor. Bu denemelerin bir analizi, insanların bu kitapları okuduktan sonra daha az depresyona girdiğini ve üç yıllık bir takip, faydaların uzun süreli olduğunu gösteriyor.51
Bibliyoterapinin en üretken araştırmacısı, Alabama Üniversitesi'nde Psikoloji Profesörü olan Forrest Scogin'dir. Scogin'in çalışmalarından biri, İyi Hissetme'nin klinik etkinliğini canlı bir terapistle yapılan standart BDT ile karşılaştırdı. Her iki gruptaki hastalar iyileşmekle birlikte, bir terapist görenler tedavinin sonunda diğerlerinden daha fazla iyileşmişlerdir. Ancak okuması için kitap verilen denekler gelişmeye devam etti ve üç ay içinde standart BDT alan kişilere yetiştiler. Ancak bir uyarıya ihtiyaç var. Bibliyoterapinin klinik çalışmalarında incelenen hastalar sadece orta derecede depresifti. İyi Hissetmek ve Depresyonunu Kontrol Etmek gibi kitapların ne gibi etkileri olduğunu henüz bilmiyoruz .daha şiddetli depresyonda olan kişilerde olabilir, ancak hafif veya orta derecede depresyonda olanlar için bu kitaplardaki alıştırmalar üzerinde çalışmak psikoterapiye makul bir alternatif olabilir.
Doktorlar, kendi kendine yardım tedavilerinin depresif hastaları için kabul edilebilir olup olmayacağını merak edebilirler. Edinburgh'da pratisyen hekim olan Alastair Dobbin tarafından yakın zamanda yapılan bir araştırma, aslında bunu tercih edebileceklerini öne sürüyor.52 Dobbin, NHS tarafından yönlendirilen depresif hastaların, pratisyen hekimleri tarafından reçete edilen antidepresan ilaçları alma ve CD'lerde sunulan kendi kendine yardım kendi kendine hipnoz tedavi programı alma arasında seçim yapmasına izin verdi. Hastaların yüzde seksen altısı kendi kendine yardım kendi kendine hipnoz programını seçti, yüzde 7'si antidepresanları seçti ve geri kalanı tercih etmediğini belirtti. İlaç durumunda olan bu kadar az hastayla, iki tedavinin sonuçlarının istatistiksel olarak karşılaştırılması mümkün değildi, ancak kendi kendine yardım programını alanlar en azından antidepresan ve CBT araştırmalarındaki hastalar kadar başarılı oldu.
Bu bölümde, depresyonla mücadele için birçok etkili tedavi olduğu yolundaki iyi haberi vurguladım. Plasebo etkisinin gücü göz önüne alındığında, bu mutlaka doğrudur. Plasebolar iyileşme sağlıyorsa, herhangi bir güvenilir iyi niyetli tedavi de depresyonu hafifletecektir. Bu tedavilerden bazıları plasebodan daha etkili olabilir, ancak depresyon tedavisinde plasebo etkisi her zaman önemli bir bileşendir.
İyi haber bu. Ne yazık ki, bazı kötü haberler de var. Kötü haber şu ki, mevcut tedavilerin çeşitliliğine rağmen, birçok insan tedaviden sonra depresyonda kalıyor ve diğerleri iyileştikten sonra tekrarlıyor. Nüks olasılığını önemli ölçüde azaltabilen BDT bile onu tamamen ortadan kaldırmaz.
Depresyon sadece bireysel bir sorun değildir; aynı zamanda toplumsal bir sorundur. Depresyona girme olasılığı en yüksek olan insanlar fakir, işsiz ve eğitimsizdir.53 Bir dereceye kadar bu, sosyal seçilim veya ekonomik sürüklenme denen şeyden kaynaklanıyor olabilir. Kronik olarak depresyonda olan insanlar, iyi performans göstermeyi ve hatta bir işi tutmayı daha zor bulabilir ve bu, ekonomik durumlarında aşağı yönlü bir kaymaya yol açabilir. Ancak neden ve sonucun ters yönde de ilerleyebileceğini gösteren veriler var.54 Örneğin, farklı etnik gruplar farklı depresyon oranlarına sahiptir. Bunu araştıran çalışmalardan birinin yazarlarının işaret ettiği gibi, 'etnik statü, doğuştan var olduğu için bozukluğun bir etkisi olamaz'. Başka bir araştırma, ebeveynleri fakir veya daha az eğitimliyse insanların depresyona girme olasılığının daha yüksek olduğunu gösterdi. Bu veriler ekonomik sürüklenme hipotezi ile açıklanamaz. Başka bir deyişle, yoksulluk ve ayrımcılık depresyona neden olabilir.
Depresyonda ekonomik sorunların önemi, Chicago'da iki araştırmacı tarafından yürütülen depresyon için psikoterapi çalışmasında gösterilmiştir.55 Tedavinin ilk iki seansı sırasında depresif hastaların yüzde 85'inden fazlasının kendiliğinden yetersiz mali kaynaklar, zor çalışma koşulları veya işsizlikle ilgili sorunları gündeme getirdiğini buldular. Ayrıca, terapistleri, tedavinin bir parçası olarak ekonomik sorunlarına odaklanarak yanıt verirse hastaların daha iyi olduğunu bulmuşlardır.
Yine de, depresyonla etkili bir şekilde başa çıkmak, onu tedavi etmekten fazlasını gerektirir. Yoksul, işsiz, daha az eğitimli ve beyaz olmayan kişilerin depresyona girme olasılıkları daha yüksek olmakla kalmaz, aynı zamanda antidepresan veya psikoterapiden en az yarar sağlama olasılıkları da daha düşüktür.56 Bu nedenle depresyonla mücadele, depresyondan muzdarip olanlara etkili tedavi sağlamaktan fazlasını gerektirir. Ayrıca, insanları depresyona girme riskine sokan ırkçılık, işsizlik, yoksulluk, uygun fiyatlı konutlar ve yeterli eğitim eksikliği gibi sosyal koşulları da değiştirmemiz gerekiyor.
Dünya Sağlık Örgütü tarafından toplanan verileri kullanan Richard Wilkinson ve Kate Pickett, ekonomik eşitsizliğin daha fazla olduğu ülkelerde daha yüksek akıl hastalığı oranlarına sahip olduğunu göstermiştir. Elde ettikleri sonuçlar, yalnızca ekonomik olarak daha eşit Japonya ve Belçika'dan daha az eşit ABD ve İngiltere'ye kadar zengin ülkelerden gelen verilere dayanıyordu. Dolayısıyla, farkı yaratan, başlı başına yoksulluk düzeyi değildi. Daha ziyade, duygusal bozukluklar ve diğer sosyal problemlerle ilişkilendirilen her ülke içindeki eşit olmayan gelir dağılımıydı.57 Bu veriler, sosyal eşitsizliği azaltmanın depresyon insidansını da azaltabileceği fikrini pekiştiriyor.
Şimdiye kadar, depresyon ve antidepresanlar hakkında genel kanı olarak kabul edilenlerin çoğunun tamamen yanlış olduğuna sizi ikna edebildiğimi umuyorum. Depresyon beyindeki kimyasal bir dengesizlikten kaynaklanmaz ve ilaçla tedavi edilmez. Depresyon bir hastalık bile olmayabilir. Çoğu zaman, anormal durumlara normal bir tepki olabilir. Yoksulluk, işsizlik ve sevdiklerinizin kaybı insanları depresyona sokabilir ve depresyonun bu sosyal ve durumsal nedenleri ilaçlarla değiştirilemez.
Depresyon ciddi bir sorundur, ancak ilaçlar çözüm değildir. Uzun vadede, psikoterapi çok ciddi depresyon seviyeleri için bile hem daha ucuz hem de daha etkilidir. BDT'ye dayalı fiziksel egzersiz ve kendi kendine yardım kitapları da tek başına veya terapiyle birlikte faydalı olabilir. Sosyal ve ekonomik eşitsizliği azaltmak aynı zamanda depresyon insidansını da azaltacaktır.
'TEKNEYİ SALLAMAYIN'
Bu sonuçların ve dayandıkları kanıtların rapor edilmesi her zaman kolay bir iş olmamıştır. Tıp fakültelerinde oldukça düşmanca bir kalabalıkla karşılaştım, ancak daha çok resepsiyon açık ve samimiydi. Bununla birlikte, güçlü çıkarlara meydan okuyan bir duruş sergilemenin olumsuz sonuçları olabilir. Birkaç yıl önce tıp fakültesinde bir araştırmacıyla, Bölüm 3'te anlattığım dengeli plasebo tasarımını kullanarak antidepresanlarla ilgili klinik bir çalışma tasarlamak amacıyla çalıştığımızı hatırlıyorum. Eğer bir daha antidepresanlar üzerinde bir klinik deney yapmak isterse, üzerinde benim adım yazıyorsa. Bu karar için onu suçlayamam, çünkü 'yumuşak para' ile finanse edildi, bu da maaşının araştırmasının finanse edilmesine bağlı olduğu anlamına geliyor.
Bu olay olduğunda kariyerimde iyice yerleşmiştim. Connecticut Üniversitesi'nde psikoloji bölümünde kadrolu bir pozisyona sahip olduğum için kendimi tehdit altında hissetmedim. Aslında, görünürdeki rezilliğimle biraz gurur duyduğumu itiraf etmeliyim. Ancak kariyerleri tehlikede olan genç araştırmacılar da bu tür bir baskıya maruz kalıyor. Bir tıp fakültesinde çalışan genç bir meslektaş, çok seçkin bir tıp dergisinde yayınlanan antidepresanları eleştiren bir makale yazdı. Bölüm başkanı onunla gurur duymak yerine, makaleyi yazmaması gerektiğini, benimle fazla ilgilenmemesi gerektiğini ve onu besleyen eli ısırdığını söyledi.
Ağustos 2000'de, David Healy'ye Toronto Üniversitesi'ne bağlı bir eğitim hastanesi olan Bağımlılık ve Ruh Sağlığı Merkezi'nde resmi olarak bir pozisyon teklif edildi. Üç ay sonra Healy üniversitede davetli bir konuşma yaptı ve bu sırada Lustral ve Prozac'ın klinik denemelerinin çoğunun "herhangi bir tedavi etkisi tespit edemediğini" kaydetti. Bu iddia aslında ilk bakışta göründüğünden çok daha hafiftir. Healy, bu başarısız denemelerin ilaçların etkisiz olduğuna dair kanıt oluşturmadığı sonucuna vardı. Bunun yerine, son çalışmamın eleştirmenlerinin çoğu gibi, onları 'değerlendirme yöntemlerimizin yetersizliğinin kanıtı' olarak gördü.1 Öte yandan Healy, SSRI'ların intihara yol açabileceğine inandığını söyledi ve sonraki yıllarda bu iddiayı ikna edici kanıtlarla destekledi.2 Her halükarda, dersini verdikten bir hafta sonra Healy, hastanedeki görev teklifini geri çeken bir mesaj aldı.
Bildiğim en son 'tekneyi sallamayın' olayı, Tennessee'deki Lincoln Memorial Üniversitesi'nde Nöroanatomi Doçenti Jonathan Leo'yu içeriyordu. Arizona Eyalet Üniversitesi'ndeki sosyal hizmet okulunda yardımcı doçent olan Leo ve meslektaşı Jeffrey Lacasse, Journal of the American Medical Association'da ( JAMA ) yayınlanan bir makaleyi eleştirmişti.). Çalışma, felç geçiren hastalarda depresyonu önlemek için SSRI Cipralex'in (ABD'de Lexapro) kullanımını destekledi. Ayrıca, bir BDT formu olan problem çözme terapisinin etkilerini değerlendirdi ve depresyonu da önlediğini buldu. Ancak Lacasse ve Leo'nun sorgulamasına kadar, çalışmanın yazarları iki tedavi biçimini doğrudan karşılaştırmamıştı. Yaptıklarında, ikisinin de eşit derecede etkili olduğunu buldular.3
Lacasse ve Leo'nun eleştirileri ve buna verilen yanıt Ekim 2008'de JAMA'da yayınlandı. Beş ay sonra Leo ve Lacasse, JAMA makalesi üzerine başka bir yorum yazdı ve bunu British Medical Journal'a gönderdi . Lexapro ile problem çözme terapisi arasındaki karşılaştırmayı merak etme hikayesini anlattılar ve sorgulamalarına yanıt olarak yayınlanan karşılaştırmanın sonuçlarını not ettiler. Ayrıca, çalışmanın baş yazarı Robert Robinson ile Lexapro'nun ABD'li üreticisi Forest Pharmaceuticals arasındaki finansal bağlantıları içeren bariz bir çıkar çatışmasından da bahsettiler. Robinson, çıkar çatışmasını kabul etti ve açıklamadığı için özür diledi.4
Bunların hepsi oldukça standart şeyler. Araştırmacılar makaleler yazarlar. Diğer araştırmacılar bazen yüksek sesle, çoğu zaman aynı dergide, bazen de başka dergilerde eleştiriyor. En son meta-analizimin makalemin yayınlandığı dergi dışındaki dergilerde kışkırttığı zorlu yorumların sayısını çoktan kaybettim. Bazen editörler tarafından uyarıldım, çoğu zaman değil. Bazen cevap vermeye davet edildim.
Jonathan Leo'ya daha sonra ne olduğu Wall Street Journal'ın çevrimiçi Sağlık Blogunda bildirildi. JAMA editörleri Leo'yu ve kurumunun Dekanını aradı. Leo'ya göre, JAMA'nın editör yardımcısı ona 'Sen kendini kim sanıyorsun' diye sordu ve ardından ' JAMA'dan ömür boyu men edildin. Üzüleceksin. Okulunuz üzülecek. Öğrencileriniz üzülecek.' JAMA editörleri aramaları onayladı . Leo'nun içeriğini abarttığını söylediler, ancak derginin genel yayın yönetmeninin de Wall Street Journal'a söylediği aktarılıyor.muhabir, 'Bu adam bir hiç ve bir hiç. Kendisi için bir isim yapmaya çalışıyor. Bunu yapmak yerine öğrencileriyle vakit geçirmeli.'5 Editör daha sonra gazetecinin kendisinden yanlış alıntı yaptığını iddia ederek böyle bir açıklama yapmayı reddetti. Yine de, Leo'ya verilen genel tepki, dünyanın önde gelen tıp dergilerinden birinden korkunç şeyler.
'SORMA, SÖYLEME'
Bill Clinton, Amerika Birleşik Devletleri başkanlığı için kampanya yürütürken, orduda görev yapan eşcinsellere yönelik uzun süredir devam eden yasağı kaldırma sözü verdi. Ancak bir kez göreve geldiğinde, kongre muhalefeti o kadar güçlüydü ki geri adım atmak zorunda kaldı. Sonuç, eşcinsellerin cinsel yönelimlerine dikkat çekmedikleri sürece silahlı kuvvetlerde kalmalarına izin verilen bir uzlaşma oldu. Bu uzlaşma, 'Sorma, söyleme' politikası olarak bilinir hale geldi.
Bazen, antidepresanları savunmak için argümanları bittiğinde, insanlar 'Sorma, söyleme' politikasını benimsemem gerektiğini öne sürüyorlar. İlaçlar işe yaramasa bile, bunu toplum içinde söylemenin ya da meslektaşlarımla benim yayınladığımız gibi tıp-gazete makalelerinde yazmanın yanlış olduğunu söylüyorlar. Hastalara, doğru olsa bile ilaçların işe yaramadığını söylemememiz gerektiğini, çünkü bu onların tedaviye olan inançlarını sarsacağını savunuyorlar.
2004'te FDA, ilaç şirketlerini, antidepresanların depresyondaki çocuklar için plasebodan daha iyi olmadığını gösteren klinik deney verileriyle ilgili olarak bir 'Sorma, söyleme' politikası benimsemeye çağırdı. Veriler halka açıklanırsa, doktorların antidepresan reçete etmemesine yol açabileceği konusunda uyardılar. FDA, jürinin hala çocuklar için antidepresan konusunda kararsız olduğuna inanıyordu. Klinik araştırmalar olumsuz sonuçlar gösterse bile, bir FDA sözcüsünün bir Washington Post muhabirine söylediği bildirildi , bu ilaçların etkisiz olduğu anlamına gelmez.6 Varsayım, doktorların, işe yaramadığı kanıtlanana kadar, işe yaramadığı kanıtlanmayan ilaçları reçete etmesi gerektiği gibi görünüyor.
'Sorma, söyleme' ilkesine kesinlikle katılmıyorum. Doğru bilgi olmadan hastalar ve doktorlar bilinçli tedavi kararları veremez, araştırmacılar yanlış sorular soracak ve politika yapıcılar yanlış bilgilendirilmiş politikalar uygulayacaktır. Antidepresan etkisi büyük ölçüde veya tamamen plasebo etkisi ise bunu bilmemiz önemlidir. Plasebolar insanları iyileştirebiliyorsa, o zaman depresyon, potansiyel olarak ciddi yan etkileri olan ve bağımlılığı teşvik eden ilaçlara güvenmeden iyileştirilebilir.
Depresyonda olan ve özellikle ilaçtan yeterince yararlanamayan veya antidepresanların yan etkilerinin rahatsız olduğu kişiler için, plaseboların antidepresanların etkilerinin çoğunu kopyalayabildiği gerçeği iyi haber olarak alınmalıdır. Bu, depresyonu hafifletmenin başka yolları olduğu anlamına gelir. Gördüğümüz gibi, psikoterapi ve fiziksel egzersiz gibi tedaviler en az antidepresan ilaçlar kadar ve plasebolardan daha etkilidir. Bilhassa BDT'nin, tedavi sona erdikten sonra yıllar boyunca depresyona nüksetme riskini azalttığı, bu da onu özellikle maliyet etkin hale getirdiği gösterilmiştir.
Bir bütün olarak toplum için, antidepresanlarla ilgili verilerin gerçekte ne söylediğine dair bilgi bir açıklama olmalıdır. Etkili alternatif tedavilerin sağlanması için kaynakların sağlanması ve depresyonun sosyal ve ekonomik nedenlerinin ele alınması ve üstesinden gelinmesi gerekir. Bu kitabın, kamu politikası ve tutumlarındaki bu değişikliklere duyulan ihtiyacın daha geniş bir şekilde tanınmasına katkıda bulunacağını umuyorum.
Şimdiye kadar toplamış olabileceğiniz gibi, masal anlatmaktan ve tüyleri karıştırmaktan daha çok hoşlanıyorum. Ayrıca, özellikle batmaları gerektiğinde sallanan teknelerden hoşlanırım. Umarım sürüşten keyif almışsınızdır.
Notlar /Referanslar/Referanslar
Preface
1 John P. A. Ioannidis, 2008; Jeffrey Lacasse and Jonathan Leo, 2005; ‘CNS Drug Discoveries: What the Future Holds 2008’.
2 Irving Kirsch, 1990.
3 John D. Teasdale, 1985.
4 Irving Kirsch and Guy Sapirstein, 1998.
5 Irving Kirsch, Alan Scoboria and Thomas J. Moore, 2002b; Irving Kirsch, Thomas J. Moore et al., 2002a; Irving Kirsch, Brett J. Deacon et al., 2008.
6 NICE, ‘Depression: Management of Depression in Primary and Secondary Care’; CSIP, Choice and Access Programme, 2007; Eero Castrén, 2005; H. G. Ruhé, N. S. Mason and Aart H. Schene, 2007.
1 Listening to Prozac, but Hearing Placebo
1 William Schofield, 1964.
2 Standardized mean difference between pre-treatment and posttreatment depression scores for each type of treatment, Irving Kirsch and Guy Sapirstein, 1998.
3 John P. A. Ioannidis, 2008.
4 John W. Williams, Jr, et al., 2000.
5 Joanna Moncrieff, 2008b.
6 Mark S. Kramer et al., 1998.
7 Michael Philipp, Ralf Kohnen and Karl O. Hiller, 1999.
8 Carl Sherman, 1998.
9 J. G. Rabkin et al., 1986.
10 Joel R. Sneed et al., 2008; Martin Enserink, 1999; Martin Keller et al., 2006.
11 Roger P. Greenberg et al., 1994.
12 James M. Ferguson, 2001.
13 Greenberg et al., 1994.
14 John F. Kihlstrom, 1998.
15 Corrado Barbui, Toshiaki A. Furukawa and Andrea Cipriani, 2008.
16 Corrado Barbui, Andrea Cipriani and Irving Kirsch, 2009.
17 Joanna Moncrieff, S. Wessely and R. Hardy, 2005; Joanna Moncrieff, 2008b.
2 The ‘Dirty Little Secret’
1 Peter Nathan and Martin E. P. Seligman, 1998.
2 Larry E. Beutler, 1998; Donald F. Klein, 1998.
3 Russell Joffe, Stephen Sokolov and David Streiner, 1996.
4 Hans Melander et al., 2003.
5 Irving Kirsch and Guy Sapirstein, 1998; Richard A. Hansen et al., 2005; Gerald Gartlehner et al., 2007.
6 Irving Kirsch, Thomas J. Moore et al., 2002a; Irving Kirsch, Brett J. Deacon et al., 2008.
7 NICE, ‘Depression: Management of Depression in Primary and Secondary Care’.
8 Ibid.
9 Kirsch, Deacon et al., 2008.
10 Anton J. M. de Craen et al., 1999.
11 Carl Sherman, 1998.
12 Otto Benkert et al., 1997.
13 David O. Antonuccio, David D. Burns and William G. Danton, 2002; Roger P. Greenberg, 2002; Walter A. Brown, 2002; Michael E. Thase, 2002.
14 Steven D. Hollon et al., 2002.
15 Melander et al., 2003.
16 Wayne Kondro and Barbara Sibbald, 2004; ‘Major Pharmaceutical Firm Concealed Drug Information’, 2004.
17 Kondro and Sibbald, 2004.
18 Martin Keller, Neal D. Ryan et al., 2001.
19 ‘Major Pharmaceutical Firm Concealed Drug Information’, 2004.
20 Gardiner Harris, 2004.
21 Alex Berenson, 2005.
22 B. J. Deacon, Kimberlee Glassner and Irving Kirsch, 2006; Melander et al., 2003.
23 Melander et al., 2003.
24 NICE, ‘Depression: Management of Depression in Primary and Secondary Care’.
25 Catherine DeAngelis, Jeffrey M. Drazen et al., 2004.
26 Paul Leber, 1998.
27 Shankar Vedantam, 2004.
28 Jerry Avorn, 2007.
29 Ibid.
30 EMEA, 2008; Rob Evans and Sarah Boseley, 2004.
31 Hans Melander, Tomas Salmonson et al., 2008.
32 Irving Kirsch and Joanna Moncrieff, 2007.
33 Thomas P. Laughren, 1998.
34 Leber, 1998.
35 Laughren, 1998.
3 Countering the Critics
1 ‘Doctors Change Prescribing Habits on Back of SSRI Study’, 2008.
2 ‘Antidepressants Work . . . ,’ David Nutt, quoted in Martin Enserink, 2008; ‘Dozens of Clinical Trials,’ Rachel Werner, 2008.
3 Arthur K. Shapiro and L. A. Morris, 1978.
4 Arthur K. Shapiro, 1960.
5 Joel R. Sneed et al., 2008.
6 Lene Vase, Joseph L. Riley III and Donald D. Price, 2002.
7 Madhukar H. Trivedi et al., 2006; A. John Rush et al., 2006a; A. John Rush et al., 2006b.
8 Blair T. Johnson and Irving Kirsch, 2008.
9 S. Wolf et al., 1957.
10 Robert E. Kelly, Jr, et al., 2006.
11 Matthew J. Taylor et al., 2006.
12 Joseph Glenmullen, 2006; Christopher H. Warner et al., 2006.
13 H. G. Ruhé, N. S. Mason and Aart H. Schene, 2007; Giovanni A. Fava, 2003.
14 Arif Khan, Nick Redding and Walter A. Brown, 2008.
15 Hypericum Depression Trial Study Group, 2002.
16 James L. Claghorn and John P. Feighner, 1993.
17 Khan, Redding, and Brown, 2008.
18 NICE, ‘Depression: Management of Depression in Primary and Secondary Care’.
19 Erick H. Turner et al., 2008.
20 Quoted in Marilyn Elias, 2002.
21 J. G. Rabkin et al., 1986.
22 Ted J. Kaptchuk, 1998b.
23 Sandra Lee et al., 2004.
24 Editorial, ‘A Double-Edged Sword’, 2008. I should also note that Nature, which is the primary journal of the Nature Publishing Group, responded to our meta-analysis with an excellent editorial on 6 March 2008. Citing the difficulties we had in obtaining access to complete data, they advocated a mandatory database that would provide access to the results of all trials clinical trials that are undertaken, not just those that are published.
25 Hans Melander, Tomas Salmonson et al., 2008.
26 D. S. Charney et al., 2002; Michael A. Posternak et al., 2002.
27 Trivedi et al., 2006.
28 Sneed et al., 2008.
29 Werner, 2008.
30 Corrado Barbui, Andrea Cipriani and Irving Kirsch, 2009.
31 GlaxoSmithKline, 2008.
32 Corrado Barbui, Toshiaki A. Furukawa and Andrea Cipriani, 2008.
33 Irving Kirsch, 2000.
34 G. A. Marlatt and D. J. Rohsenow, 1980.
35 I. Kirsch and M. J. Rosadino, 1993; Fabrizio Benedetti, G. Maggi et al., 2003.
36 Sneed et al., 2008.
37 Irving Kirsch, ‘Are drug and placebo effects in depression additive?’ Biological Psychiatry, 47, 733-735, 2000.
38 Pedro L. Delgado, 2000.
4 The Myth of the Chemical Imbalance
1 Jeffrey R. Lacasse and Jonathan Leo, 2005; P. J. Cowen, 2008.
2 David Healy, 1997; Joanna Moncrieff, 2008a.
3 Francisco López-Muñoz et al., 2007.
4 Peter Fangmann et al., 2008.
5 Roland Kuhn, 1958.
6 Healy, 1997.
7 Roland Kuhn, 1990.
8 Joseph J. Schildkraut, 1965.
9 Alec Coppen, 1967.
10 Healy, 1997.
11 López-Muñoz et al., 2007; Healy, 1997.
12 Schildkraut, 1965.
13 Julius Axelrod, L. G. Whitby and George Hertting, 1961; Julius Axelrod and Joseph K. Inscoe, 1963.
14 Schildkraut, 1965.
15 F. K. Goodwin and W. E. Bunney, Jr, 1971.
16 A. John Rush et al., 2006a.
17 D. L. Davies and Michael Shepherd, 1955.
18 Michael Shepherd, 1956.
19 Healy, 1997.
20 Axelrod, Whitby and Hertting, 1961.
21 Schildkraut, 1965.
22 Lacasse and Leo, 2005; Joanna Moncrieff, 2008b; Eero Castrén, 2005.
23 Joseph Mendels and Alan Frazer, 1974.
24 H. G. Ruhé, N. S. Mason and Aart H. Schene, 2007.
25 Ibid. For the sake of clarity, I have altered the quotation by spelling out some of the abbreviations.
26 Coppen, 1967.
27 G. S. Malhi, G. B. Parker and J. Greenwood, 2005.
28 Andrea Cipriani et al., 2009. The calculations are simple and straightforward. Table 3 of The Lancet article reports response rates for head-to-head comparisons of different antidepressants, along with the number of subjects on which each response rate was based. I merely extracted the response rates in all of the head-to-head comparisons of an SSRI with an NDRI, multiplied each response rate by the number of subjects it was based on, summed the product and divided the sum by the total number of subjects.
29 A. John Rush et al., 2006b.
30 Gerald Gartlehner et al., 2007; Richard A. Hansen et al., 2005; Cipriani et al., 2009.
31 Hansen et al., 2005.
32 Robert E. Kelly, Jr, et al., 2006.
33 Hansen et al., 2005.
34 Rush et al., 2006b.
35 Moncrieff, 2008b; Irving Kirsch and Guy Sapirstein, 1998; Irving Kirsch, 2003.
36 Sheldon H. Preskorn, 2004; Milan Sarek, 2006.
37 Siegfried Kasper and Bruce S. McEwen, 2008; Antona J. Wagstaff, Douglas Ormrod and Caroline M. Spencer, 2001; Tayfun I. Uzbay, 2008.
38 Wagstaff, Ormrod and Spencer, 2001.
39 Thomas Kuhn, 1970.
40 I. Hindmarch, 2002.
41 Castrén, 2005.
42 Ibid.
43 Michael E. Hyland, 1985.
44 Helen S. Mayberg, Mario Liotti et al., 1999; Helen S. Mayberg, J. Arturo Silva et al., 2002.
5 The Placebo Effect and the Power of Belief
1 Jeremy Laurance, 2008; ‘Depression Drugs Don’t Work, Says New Study’, 2008; Sarah Boseley, 2008; Fiona McRae, 2008.
2 Rebecca Smith, 2008.
3 Jeff Aronson, 1999; Geoffrey Chaucer, 2003.
4 T. C. Graves, 1920.
5 ‘The Humble Humbug’, 1954.
6 Ted J. Kaptchuk, Catherine E. Kerr and Abby Zanger, 2009.
7 Alfred Binet and Charles Féré, 1988.
8 Ted J. Kaptchuk, 1998a; Ted J. Kaptchuk 1998c.
9 S. Wolf, 1950.
10 Ibid.; F. K. Abbot, M. Mack and S. Wolf, 1952.
11 H. K. Beecher, 1955.
12 E. F. Traut and E. W. Passarelli, 1957.
13 Kaptchuk, 1998c.
14 A. Hróbjartsson and P. C. Gøtzsche, 2001; A. Hróbjartsson and P. C. Gøtzsche, 2004.
15 Lene Vase, Joseph L. Riley III and Donald D. Price, 2002; Joel R. Sneed et al., 2008.
16 Anton J. M. de Craen, D. E. Moerman et al., 1999; Anton J. M. de Craen, J. G. Tijssen et al., 2000; A. Branthwaite and P. Cooper, 1981; Rebecca L. Waber et al., 2008.
17 Vase, Riley III and Price, 2002.
18 Peter Tyrer et al., 2008.
19 De Craen, Tijssen et al., 2000; Ted J. Kaptchuk, W. B. Stason et al., 2006.
20 Christopher G. Goetz et al., 2008.
21 Mario Battezzati, Alberto Tagliaferro and Angelo Domenko Cattaneo, 1959.
22 L. Cobb et al., 1959; E. G. Dimond, C. F. Kittle and J. E. Crockett, 1960.
23 Dimond, Kittle and Crockett, 1960.
24 Traut and Passarelli, 1957.
25 Margaret Talbot, 2000.
26 J. Bruce Moseley et al., 2002.
27 Talbot, 2000.
28 David F. Felson and Joseph Buckwalter, 2002.
29 Nelda P. Wray, J. Bruce Moseley and K. O’Malley, 2002.
30 Alexandra Kirkley et al., 2008.
31 Robert G. Marx, 2008.
32 Irving Kirsch, 1990.
33 Michael E. Hyland, 1985; Irving Kirsch and Michael E. Hyland, 1987.
34 For more complete discussions of the relation between mind and brain, see Peter M. Churchland, 1984.
35 Helen S. Mayberg, Maria Liotti et al., 1999; Helen S. Mayberg, Steven K. Brannon et al., 2000; Helen S. Mayberg, J. Arturo Silva et al., 2002.
36 Mayberg, Silva et al., 2002; p. 731.
37 Kimberly Goldapple et al., 2004; Andrew F. Leuchter et al., 2002.
38 Sarah-Jayne Blakemore and Uta Frith, 2005.
39 Tor D. Wager, James K. Rilling et al., 2004.
40 Samantha C. Sodergren and Michael E. Hyland, 1999.
41 T. J. Luparello, H. A. Lyons et al., 1968.
42 T. J. Luparello, N. Leist, et al., 1970.
43 Y. Ikemi and S. Nakagawa, 1962.
44 B. Klopfer, 1957.
45 Per-Henrik Zahl, Jan Mæhlen and H. Gilbert Welch, 2008.
46 Michael D. Storms and Richard E. Nisbett, 1970.
47 Timothy F. Jones et al., 2000.
48 William Lorber, Giuliana Mazzoni and Irving Kirsch, 2007.
49 A. M. Daniels and R. Sallie, 1981.
50 M. G. Myers, J. A. Calms and J. Singer, 1987.
51 Roy R. Reeves et al., 2007.
52 W. B. Cannon, 1942.
53 Esther M. Sternberg, 2002.
54 Michael Philipp, Ralf Kohnen and Karl O. Hiller, 1999; Corrado Barbui, Andrea Cipriani and Irving Kirsch, 2009.
55 Irving Kirsch, 1985; Irving Kirsch (ed.), 1999.
56 S. Reiss and R. J. McNally, 1985; Kirsch, 1985.
57 John D. Teasdale, 1985.
6 How Placebos Work
1 Zelda Di Blasi et al., 2001; Ted J. Kaptchuk, John M. Kelley et al., 2008.
2 Kaptchuk, Kelley et al., 2008.
3 Ted J. Kaptchuk, 1983; Ted J. Kaptchuk, 2000.
4 Anton J. M. de Craen, D. E. Moerman et al., 1999.
5 Scot H. Simpson et al., 2006.
6 Kaptchuk, Kelley et al., 2008.
7 Di Blasi et al., 2001; Kaptchuk, Kelley et al., 2008.
8 Roger S. Ulrich, 1984.
9 Margaret A. Chesney et al., 2005.
10 D. Räikkönen et al., 1999; D. M. Byrnes et al., 1998; M. F. Scheier et al., 1999; David Spiegel and Janine Giese-Davis, 2003; H. Yang and W. Lin, 2005.
11 Irving Kirsch, 2006.
12 R. Pogge, 1963.
13 Irving Kirsch and Lynne J. Weixel, 1988; M. Frankenhaeuser et al., 1963.
14 Irving Kirsch, 1985; Irving Kirsch (ed.), 1999; Steve Stewart-Williams and John Podd, 2004.
15 Arthur K. Shapiro, E. Struening and E. Shapiro, 1980.
16 Guy H. Montgomery and Irving Kirsch, 1996.
17 Donald D. Price and Howard L. Fields, 1997.
18 Jon D. Levine, Newton C. Grodon and Howard L. Fields, 1978.
19 Tor D. Wager, David J. Scott and Jon-Kar Zubieta, 2007.
20 Fabrizio Benedetti, C. Arduino and M. Amanzio, 1999.
21 Kirsch, 1985; Stewart-Williams and Podd, 2004; Tor D. Wager, 2005; Tor D. Wager, James K. Rilling et al., 2004.
22 Ivan P. Pavlov, ‘Physiology of Digestion: Nobel Lecture 12 December 1904; Ivan P. Pavlov, 1927; Robert E. Clark, 2004.
23 N. J. Voudouris, C. L. Peck and G. Coleman, 1985; N. J. Voudouris, C. L. Peck and G. Coleman, 1989; N. J. Voudouris, C. L. Peck and G. Coleman, 1990.
24 Donald D. Price, Leonard B. Milling et al., 1999.
25 Wager, Rilling et al., 2004.
26 Robert A. Rescorla, 1988; Irving Kirsch, Steven J. Lynn et al., 2004; Voudouris, Peck and Coleman, 1985.
27 Voudouris, Peck and Coleman, 1985.
28 Guy H. Montgomery and Irving Kirsch, 1997.
29 Alison Watson et al., 2007.
30 Fabrizio Benedetti, Antonella Pollo et al., 2003.
31 Irene Elkin, 1994.
32 Stuart M. Sotsky et al., 1991.
33 Irving Kirsch, 1990; Joel Weinberger and Andrew Eig, 1999; Björn Meyer et al., 2002.
34 Aaron T. Beck et al., 1979; John D. Teasdale, 1985.
35 Frederic M. Quitkin et al., 1998.
36 Aimee M. Hunter et al., 2006.
37 Kirsch and Weixel, 1988.
38 Joel R. Sneed et al., 2008.
7 Beyond Antidepressants
1 Irving Kirsch and Guy Sapirstein, 1998.
2 Joel R. Sneed et al., 2008.
3 R. Hamish McAllister-Williams, 2008.
4 Richard A. Hansen et al., 2005; Michael Philipp, Ralf Kohnen and Karl O. Hiller, 1999; Corrado Barbui, Andrea Cipriani and Irving Kirsch, 2009.
5 FDA, 2006.
6 Bettina C. Prator, 2006.
7 Tarek A. Hammad, Thomas Laughren and Judith Racoosin, 2006.
8 Marc B. Stone and M. Lisa Jones, 2006; David Healy, 2009; Dean Fergusson et al., 2005.
9 Peter R. Breggin, 2003/2004; Peter R. Breggin, 2006; David Healy, Andrew Herxheimer and David B. Menkes, 2006.
10 Anthony J. Rothschild and Carol A. Locke, 1991.
11 Christopher H. Warner et al., 2006; Joseph Glenmullen, 2006.
12 Jon C. Tilburt et al., 2008; Uriel Nitzan and Pesach Lichtenberg, 2004.
13 Tilburt et al., 2008.
14 Lee C. Park and Lino Covi, 1965.
15 Fabrizio Benedetti, Antonella Pollo, et al., 2003.
16 Andrew C. Butler et al., 2006.
17 NICE, ‘Depression: Management of Depression in Primary and Secondary Care’; Claudi L. H. Bockting et al., 2005; Keith S. Dobson et al., 2008; Giovanni A. Fava et al., 2004.
18 Zac E. Imel et al., 2008.
19 Peter M. Lewinsohn, David O. Antonuccio et al., 1984; Aaron T. Beck et al., 1979.
20 Gerald L. Klerman et al., 1984.
21 H. Davanloo, 1976.
22 Carl Rogers, 1961.
23 Pim Cuijpers et al., 2008; Sona Dimidjian et al., 2006; Dobson et al., 2008; Leslie A. Robinson, Jeffrey S. Berman and Robert A. Neimeyer, 1990.
24 Stone and Jones, 2006; Hammad, Laughren and Racoosin, 2006; FDA, 2007.
25 NICE, ‘Depression: Management of Depression in Primary and Secondary Care’.
26 Bockting et al., 2005.
27 Fava et al., 2004.
28 Michael A. Friedman et al., 2004; Marc B. J. Blom et al., 2007.
29 Kirsch and Sapirstein, 1998.
30 Daniel E. Moerman, 2006; Daniel E. Moerman and Wayne B. Jonas, 2002.
31 Bruce E. Wampold et al., 2002.
32 J. D. Frank, 1973.
33 Dobson et al., 2008.
34 NICE, ‘Depression: Management of Depression in Primary and Secondary Care’.
35 Ed Halliwell, 2005.
36 Richard Layard, 2004; Richard Layard, 2006.
37 CSIP, Choice and Access Programme, 2007a; CSIP, 2007b; CSIP, 2008.
38 Philipp, Kohnen and Hiller, 1999.
39 NCAM, ‘St John’s Wort’.
40 Hypericum Depression Trial Study Group, 2002.
41 Lynette L. Craft and Daniel M. Landers, 1998; Debbie A. Lawlor and Stephen W. Hopker, 2001; James A. Blumenthal et al., 1999; Michael A. Babyak et al., 2000; Nalin A. Singh, Karen M. Clements and Maria A. Fiatarone Singh, 2001.
42 Liam Donaldson, 2004.
43 William J. Strawbridge et al., 2002.
44 Blumenthal et al., 1999; Babyak et al., 2000.
45 Lawlor and Hopker, 2001.
46 Editorial, ‘Effectiveness of Exercise’, 2001.
47 M. Hotopf, G. Lewis and C. Normand, 1997.
48 M. Pinquart, P. M. Duberstein and J. M. Lyness, 2007.
49 Peter M. Lewinsohn, R. F. Munoz et al., 1978.
50 David D. Burns, 1980.
51 Robert J. Gregory et al., 2004; Mark Floyd et al., 2004; Nancy M. Smith et al., 1997.
52 Alastair Dobbin, Margaret Maxwell and Robert Elton, 2009.
53 Christopher G. Hudson, 2005; V. Lorant et al., 2003.
54 Bruce P. Dohrenwend et al., 1992; Jeffrey G. Johnson et al., 1999.
55 Lydia Falconnier and Irene Elkin, 2008.
56 Madhukar H. Trivedi et al., 2006; R. Bruce Sloane et al., 1976.
57 Richard Wilkinson and Kate Pickett, 2009.
Epilogue
1 David Healy, ‘Psychopharmacology and the Government of the Self’.
2 David Healy 2003; Dean Fergusson et al., 2005; David Healy, 2004.
3 Robert G. Robinson et al., 2008; Jeffrey Lacasse and Jonathan Leo, 2008.
4 Jonathan Leo and Jeffrey Lacasse, 2009; Sharon Davies, 2009.
5 David Armstrong, 2009; see also the JAMA editors’ reply: Catherine D. DeAngelis and Phil B. Fontanarosa, 2009, and Leo’s response to it: Jonathan Leo, 2009.
6 Shankar Vedantam, 2004.
Abbot, F. K., M. Mack and S. Wolf, ‘The Action of Banthine on the Stomach and Duodenum of Man with Observations of the Effects of Placebos’, Gastroenterology 20 (1952)
Antonuccio, David O., David D. Burns and William G. Danton, ‘Antidepressants: A Triumph of Marketing over Science?’, Prevention & Treatment, no. 25 (2002); http://www.journals.apa.org/prevention/volume5/pre0050025c.html
Armstrong, David, ‘Jama Editor Calls Critic a “Nobody and a Nothing”’, in Wall Street Journal Health Blog, 2009
Aronson, Jeff, ‘When I Use a Word . . . Please, Please Me’, British Medical Journal 318 (1999): 716
Avorn, Jerry, ‘Paying for Drug Approvals - Who’s Using Whom?’, New England Journal of Medicine 356 (2007): 1697-700
Axelrod, Julius and Joseph K. Inscoe, ‘The Uptake and Binding of Circulating Serotonin and the Effect of Drugs’, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 141, no. 2 (1963): 161-65
—, L. G. Whitby and George Hertting, ‘Effect of Psychotropic Drugs on the Uptake of H3-Norepinephrine by Tissues’, Science 133, no. 3450 (1961): 383-84
Babyak, Michael A., James A. Blumenthal, Steve Herman, Parinda Khatri, P. Murali Doraiswamy, Kathleen A. Moore, W. Edward Craighead, Teri T. Baldewicz and K. Ranga Krishnan, ‘Exercise Treatment for Major Depression: Maintenance of Therapeutic Benefit at 10 Months’, Psychosomatic Medicine 62 (2000): 633-38
Barbui, Corrado, Andrea Cipriani and Irving Kirsch, ‘Is the Paroxetine-Placebo Efficacy Separation Mediated by Adverse Events? A Systematic Re-Examination of Randomised Double-Blind Studies’, submitted for publication (2009)
——, Toshiaki A. Furukawa and Andrea Cipriani, ‘Effectiveness of Paroxetine in the Treatment of Acute Major Depression in Adults: A Systematic Re-Examination of Published and Unpublished Data from Randomized Trials’, Canadian Medical Association Journal 178, no. 3 (2008): 296-305
Battezzati, Mario, Alberto Tagliaferro and Angelo Domenko Cattaneo, ‘Clinical Evaluation of Bilateral Internal Mammary Artery Ligation as Treatment of Coronary Heart Disease’, American Journal of Cardiology 4 (1959): 180-83
Beck, Aaron T., A. J. Rush, B. F. Shaw and G. Emery, Cognitive Therapy of Depression, New York: Guilford, 1979
Beecher, H. K., ‘The Powerful Placebo’, Journal of the American Medical Association 159, no. 17 (1955): 1602-06
Benedetti, Fabrizio, C. Arduino and M. Amanzio, ‘Somatotopic Activation of Opioid Systems by Target-Directed Expectations of Analgesia’, Journal of Neuroscience 19 (1999): 3639-48
——, G. Maggi, L. Lopiano, M. Lanotte, I. Rainero, S. Vighetti and A. Pollo, ‘Open Versus Hidden Medical Treatments: The Patient’s Knowledge About a Therapy Affects the Therapy Outcome’, Prevention & Treatment (2003); http://journals.apa.org/prevention/volume6/pre0060001a.html
——, Antonella Pollo, Leonardo Lopiano, Michele Lanotte, Sergio Vighetti and Innocenzo Rainero, ‘Conscious Expectation and Unconscious Conditioning in Analgesic, Motor, and Hormonal Placebo/Nocebo Responses’, Journal of Neuroscience 23, no. 10 (2003): 4315-23
Benkert, Otto, A. Szegedi, H. Wetzel, H. J. Staab, W. Meister and M. Philipp, ‘Dose Escalation Vs. Continued Doses of Paroxetine and Maprotiline: A Prospective Study in Depressed out-Patients with Inadequate Treatment Response’, Acta Psychiatrica Scandinavica 95 (1997): 288-96
Berenson, Alex, ‘Despite Vow, Drug Makers Still Withhold Data’, New York Times, 31 May 2005
Beutler, Larry E., ‘Prozac and Placebo: There’s a Pony in There Somewhere’, Prevention & Treatment, Article 0003c (1998); http://journals.apa.org/prevention/volume1/pre0010003c.html
Binet, Alfred and Charles Féré, Animal Magnetism, New York: Appleton, 1888
Blakemore, Sarah-Jayne and Uta Frith, The Learning Brain: Lessons for Education, Malden, MA: Blackwell Publishing, 2005
Blom, Marc B. J., Kosse Jonker, Elise Dusseldorp, Philip Spinhoven, Erik Hoencamp, Judith Haffmans and Richard van Dyck, ‘Combination Treatment for Acute Depression Is Superior Only When Psychotherapy Is Added to Medication’, Psychotherapy and Psychosomatics 76 (2007): 289-97
Blumenthal, James A., Michael A. Babyak, Kathleen A. Moore, W. Edward Craighead, Steve Herman, Parinda Khatri, Robert Waugh, Melissa A. Napolitano, Leslie M. Forman, Mark Appelbaum, P. Murali Doraiswamy and K. Ranga Krishnan, ‘Effects of Exercise Training on Older Patients with Major Depression’, Archives of Internal Medicine 159 (1999): 2349-56
Bockting, Claudi L. H., Aart H. Schene, Philip Spinhoven, Maarten W. J. Koeter, Luuk F. Wouters, Jochanan Huyser, Jan H. Kamphuis and The DELTA Study Group, ‘Preventing Relapse/Recurrence in Recurrent Depression with Cognitive Therapy: A Randomized Controlled Trial’, Journal of Consulting & Clinical Psychology 73, no. 4 (2005): 647-57
Boseley, Sarah, ‘Prozac, Used by 40m People, Does Not Work Say Scientists’, Guardian, 26 February 2008
Branthwaite, A. and P. Cooper, ‘Analgesic Effects of Branding in Treatment of Headaches’, British Medical Journal (Clin Res Ed) 282, no. 6276 (1981): 1576-78
Breggin, Peter R., ‘How Glaxosmithkline Suppressed Data on Paxil-Induced Akathisia: Implications for Suicidality and Violence’, Ethical Human Psychology and Psychiatry: An International Journal of Critical Inquiry 8, no. 2 (2006): 91-100
——, ‘Suicidality, Violence and Mania Caused by Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRIs): A Review and Analysis’, International Journal of Risk & Safety in Medicine 16 (2003/2004): 31-49
Brown, Walter A., ‘Are Antidepressants as Ineffective as They Look?’, Prevention & Treatment, no. 26 (2002); http://www.journals.apa.org/prevention/volume5/pre0050026c.html
Burns, David D., Feeling Good: The New Mood Therapy, New York: Avon Books, 1980
Butler, Andrew C., Jason E. Chapman, Evan M. Forman and Aaron T. Beck, ‘The Empirical Status of Cognitive-Behavioral Therapy: A Review of Meta-Analyses’, Clinical Psychology Review 26 (2006): 17-31
Byrnes, D. M., M. H. Antoni, K. Goodkin, J. Efantis-Potter, D. Asthana, T. Simon et al., ‘Stressful Events, Pessimism, Natural Killer Cell Cytotoxicity, and Cytotoxic/Suppressor T Cells in Hiv+ Black Women at Risk for Cervical Cancer’, Psychosomatic Medicine 60 (1998): 714-22
Cannon, W. B., ‘“Voodoo” Death’, American Anthropologist 44 (1942): 169-81
Castrén, Eero, ‘Is Mood Chemistry?’, Nature Reviews Neuroscience 6 (2005): 241-46
Charney, D. S., C. B. Nemeroff, L. Lewis, S. K. Laden, J. M. Gorman, E. M. Laska, M. Borenstein, C. L. Bowden, A. Caplan, G. J. Emslie, D. L. Evans, B. Geller, L. E. Grabowski, J. Herson, N. H. Kalin, P. E. Keck, I. Kirsch, K. R. R. Krishnan, D. J. Kupfer, R. W. Makuch, F. G. Miller, H. Pardes, R. Post, M. M. Reynolds, L. Roberts, J. F. Rosenbaum, D. L. Rosenstein, D. R. Rubinow, A. J. Rush, N. D. Ryan, G. S. Sachs, A. F. Schatzberg and S. Solomon, ‘National Depressive and Manic-Depressive Association Consensus Statement on the Use of Placebo in Clinical Trials of Mood Disorders’, Archives of General Psychiatry 59, no. 3 (2002): 262-70
Chaucer, Geoffrey, ‘The Persones Tale,’ in Complete Works of Geoffrey Chaucer, Part 2, edited by Walter W. Skeat, Whitefish, MT: Kessinger Publishing, 2003, pp. 675-717
Chesney, Margaret A., Lynae A. Darbes, Kate Hoerster, Jonelle M. Taylor, Donald B. Chambers and David E. Anderson, ‘Positive Emotions: Exploring the Other Hemisphere in Behavioral Medicine’, International Journal of Behavioral Medicine 12, no. 2 (2005): 50-58
Churchland, Peter M., Matter and Consciousness, Cambridge, MA: MIT Press, 1984
Cipriani, Andrea, Toshiaki A. Furukawa, Georgia Salanti, John R. Geddes, Julian P. T. Higgins, Rachel Churchill, Norio Watanabe, Atsuo S. Nakagawa, Ichiro M. Omori, Hugh McGuire, Michele Tansella and Corrado Barbui, ‘Comparative Efficacy and Acceptability of 12 New Generation Antidepressants: A Multiple Treatments Meta-Analysis, The Lancet (2009)
Claghorn, James L. and John P. Feighner, ‘A Double-Blind Comparison of Paroxetine with Imipramine in the Long-Term Treatment of Depression’, Journal of Clinical Psychopharmacology 13 (1993): 23S-27S
Clark, Robert E., ‘The Classical Origins of Pavlov’s Conditioning’, Integrative Physiological & Behavioral Science 39, no. 4 (2004): 279-94
‘CNS Drug Discoveries: What the Future Holds 2008’; http://www.marketwatch.com/news/story/cns-drug-discoveries-future-holds/story.aspx?guid=%7BFD07856B-48A9-496A-95F6-74155042DADE%7D&dist=hppr
Cobb, L., G. I. Thomas, D. H. Dillard, K. A. Merendino and R. A. Bruce, ‘An Evaluation of Internal-Mammary Artery Ligation by a Double Blind Technique’, New England Journal of Medicine 260 (1959): 1115-18
Coppen, Alec, ‘The Biochemistry of Affective Disorders’, British Journal of Psychiatry 113 (1967): 1237-64
Cowen, P. J., ‘Serotonin and Depression: Pathophysiological Mechanism or Marketing Myth?’, Trends Pharmacol Sci, no. 9 (2008)
Craft, Lynette L. and M. Daniel Landers, ‘The Effects of Exercise on Clinical Depression and Depression Resulting from Mental Illness: A Metaregression Analysis’, Journal of Sport and Exercise Psychology 20 (1998): 339-57
CSIP, Choice and Access Programme, ‘Commissioning a Brighter Future: Improving Access to Psychological Therapies’, edited by Department of Health: Crown, 2007a
——, ‘Improving Access to Psychological Therapies: Specification for the Commissioner-Led Pathfinder Programme,’ edited by Department of Health: Crown, 2007b
——, ‘Improving Access to Psychological Therapies (Iapt): Commissioning Toolkit’, edited by Department of Health: Crown, 2008
Cuijpers, Pim, Annemieke van Straten, Gerhard Andersson and Patricia van Oppen, ‘Psychotherapy for Depression in Adults: A Meta-Analysis of Comparative Outcome Studies’, Journal of Consulting & Clinical Psychology 76, no. 6 (2008): 909-22
Daniels, A. M. and R. Sallie, ‘Headache, Lumbar Puncture, and Expectation’, The Lancet 1, no. 8227 (1981): 1003
Davanloo, H., Basic Principles and Techniques in Short-Term Depression, New York: S. P. Medical & Scientific Books, 1976
Davies, D. L. and Michael Shepherd, ‘Reserpine in the Treatment of Anxious and Depressed Patients’, The Lancet 266, no. 6881 (1955): 117-20
Davies, Sharon, ‘Potential Conflicts of Interest: More Information from Jama’, British Medical Journal (2009); http://www.bmj.com/cgi/eletters/338/feb05_1/b463
Deacon, B. J., Kimberlee Glassner and Irving Kirsch, ‘Publication Bias in Clinical Trials of SSRI Medications for Depression’, conference presentation, Association for Behavioural and Cognitive Therapies (2006)
DeAngelis, Catherine, Jeffrey M. Drazen, Frank A. Frizelle, Charlotte Haug, John Hoey, Richard Horton, Sheldon Kotzin, Christine Laine, Ana Marusic, A. John, P. M. Overbeke, Torben V. Schroeder, Hal C. Sox and Martin B. Van Der Weyden, ‘Clinical Trial Registration: A Statement from the International Committee of Medical Journal Editors’, New England Journal of Medicine 351, no. 12 (2004): 1250-51
DeAngelis, Catherine D. and Phil B. Fontanarosa, ‘Conflicts over Conflicts of Interest’, Journal of the American Medical Association (2009); http://jama.ama-assn.org/misc/jed90012pap_E1_E3.pdf
de Craen, Anton J. M., D. E. Moerman, S. H. Heisterkamp, G. N. J. Tytgat, J. G. Tijssen and J. Kleijnen, ‘Placebo Effect in the Treatment of Duodenal Ulcer’, British Journal of Clinical Pharmacology 48 (1999): 853-60
——, J. G. Tijssen, J. de Gans and J. Kleijnen, ‘Placebo Effect in the Acute Treatment of Migraine: Subcutaneous Placebos Are Better Than Oral Placebos’, Journal of Neurology 247 (2000): 183-88
Delgado, Pedro L., ‘Depression: The Case for a Monoamine Deficiency’, Journal of Clinical Psychiatry 61 (2000): 7-11
‘Depression Drugs Don’t Work, Says New Study’, The Times, 26 February 2008
Di Blasi, Zelda, Elaine Harkness, Edzard Ernst, Amanda Georgioud and Jos Kleijnen, ‘Influence of Context Effects on Health Outcomes: A Systematic Review’, The Lancet 357, no. 9258 (2001): 757-62
Dimidjian, Sona, Steven D. Hollon, Keith S. Dobson, Karen B. Schmaling, Robert J. Kohlenberg, Michael E. Addis, Robert Gallop, Joseph B. McGlinchey, David K. Markley, Jackie K. Gollan, David C. Atkins, David L. Dunner and Neil S. Jacobson, ‘Randomized Trial of Behavioral Activation, Cognitive Therapy, and Antidepressant Medication in the Acute Treatment of Adults with Major Depression’, Journal of Consulting and Clinical Psychology 74, no. 4 (2006): 658-70
Dimond, E. G., C. F. Kittle and J. E. Crockett, ‘Comparison of Internal Mammary Ligation and Sham Operation for Angina Pectoris’, American Journal of Cardiology 5 (1960): 483-86
Dobbin, Alastair, Margaret Maxwell and Robert Elton, ‘A Benchmarked Feasibility Study of a Self-Hypnosis Treatment for Depression in Primary Care’, International Journal of Clinical & Experimental Hypnosis 57, no. 3 (2009): 293-318.
Dobson, Keith S., Steven D. Hollon, Sona Dimidjian, Karen B. Schmaling, Robert J. Kohlenberg, Robert J. Gallop, Shireen L. Rizvi, Jackie K. Gollan, David L. Dunner and Neil S. Jacobson, ‘Randomized Trial of Behavioral Activation, Cognitive Therapy, and Antidepressant Medication in the Prevention of Relapse and Recurrence in Major Depression’, Journal of Consulting and Clinical Psychology 76, no. 3 (2008): 468-77
‘Doctors Change Prescribing Habits on Back of SSRI Study’, Onmedica News (2008); http://www.onmedica.com/NewsArticle.aspx?id=ae98220c-10e5-4350-8a9b-c85d534
Dohrenwend, Bruce P., Itzhak Levav, Patrick E. Shrout, Sharon Schwartz, Guedalia Naveh, Bruce G. Link, Andrew E. Skodol and Ann Stueve, ‘Socioeconomic Status and Psychiatric Disorders: The Causation-Selection Issue’, Science 255, no. 5047 (1992): 946-52
Donaldson, Liam, ‘At Least Five a Week: Evidence on the Impact of Physical Activity and Its Relationship to Health. A Report from the Chief Medical Officer’, Department of Health, 2004
Editorial, ‘A Double-Edged Sword’, Nature Reviews Drug Discovery 7 (2008): 275
Editorial, ‘Effectiveness of Exercise in Managing Depression Is Not Shown by Meta-Analysis’, British Medical Journal 322 (2001)
Editorial, ‘No More Scavenger Hunts’, Nature (2008) 452, no. 7183:1
Elias, Marilyn, ‘Study: Antidepressant Barely Better Than Placebo’, USA Today, 7 July 2002
Elkin, Irene, ‘The NIMH Treatment of Depression Collaborative Research Program: Where We Began and Where We Are’, in Handbook of Psychotherapy and Behavior Change, edited by A. E. Bergin and S. L. Garfield, New York: Wiley, 1994, pp. 114-39
EMEA, ‘Annual Report of the European Medicines Agency 2007’, London: European Medicines Agency, 2008
Enserink, Martin, ‘Can the Placebo Be the Cure?’, Science 284 (1999): 238-40
——, ‘The Problem with Prozac’, ScienceNOW Daily News, 27 February 2008
Evans, Rob and Sarah Boseley, ‘The Drugs Industry and Its Watchdog: A Relationship Too Close for Comfort?’, The Guardian, 4 October 2004
Falconnier, Lydia and Irene Elkin, ‘Addressing Economic Stress in the Treatment of Depression’, American Journal of Orthopsychiatry 78, no. 1 (2008): 37-46
Fangmann, Peter, Hans-Jörg Assion, Georg Juckel, Cecilio Álamo González and Francisco López-Muñoz, ‘Half a Century of Antidepressant Drugs: On the Clinical Introduction of Monoamine Oxidase Inhibitors, Tricyclics, and Tetracyclics. Part Ii: Tricyclics and Tetracyclics’, Journal of Clinical Psychopharmacology 28, no. 1 (2008): 1-4
Fava, Giovanni A., ‘Can Long-Term Treatment with Antidepressant Drugs Worsen the Course of Depression?’, Journal of Clinical Psychiatry 64 (2003): 123-33
——, Chiara Ruini, Chiara Rafanelli, Livio Finos, Sandra Conti and Silvana Grandi, ‘Six-Year Outcome of Cognitive Behavior Therapy for Prevention of Recurrent Depression’, American Journal of Psychiatry 161 (2004): 1872-76
FDA, ‘Combined Use of 5-Hydroxytryptamine Receptor Agonists (Triptans), Selective Serotonin Reuptake Inhibitors (SSRIs) or Selective Serotonin/Norepinephrine Reuptake Inhibitors (SNRIs) May Result in Life-Threatening Serotonin Syndrome’, FDA Public Health Advisory (2006); http://www.fda.gov/Cder/Drug/advisory/SSRI_SS200607.htm
——, ‘FDA Proposes New Warnings About Suicidal Thinking, Behavior in Young Adults Who Take Antidepressant Medications’, Press release, 2007; http://www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/2007/NEW01624.html
Felson, David F. and Joseph Buckwalter, ‘Debridement and Lavage for Osteoarthritis of the Knee’, New England Journal of Medicine 347 (2002): 132-33
Ferguson, James M., ‘SSRI Antidepressant Medications: Adverse Effects and Tolerability’, The Primary Care Companion to The Journal of Clinical Psychiatry 3, no. 1 (2001): 22-27
Fergusson, Dean, Steve Doucette, Kathleen Cranley Glass, Stan Shapiro, David Healy, Hebert Paul and Brian Hutton, ‘Association between Suicide Attempts and Selective Serotonin Reuptake Inhibitors: Systematic Review of Randomised Controlled Trials’, British Medical Journal 330 (2005): 396-99
Floyd, Mark, Forrest Scogin, Nancy L. McKendree-Smith, Donna L. Floyd and Paul D. Rokke, ‘Cognitive Therapy for Depression: A Comparison of Individual Psychotherapy and Bibliotherapy for Depressed Older Adults’, Behavior Modification 28 (2004): 297-318
Frank, J. D., Persuasion and Healing, revised ed., Baltimore: Johns Hopkins, 1973
Frankenhaeuser, M., G. Jarpe, H. Svan and B. Wrangsjö, ‘Physiological Reactions to Two Different Placebo Treatments’, Scandinavian Journal of Psychology 4 (1963): 245-50
Friedman, Michael A., Jerusha B. Detweiler-Bedell, Howard E. Leventhal, Rob Horne, Gabor I. Keitner and Ivan W. Miller, ‘Combined Psychotherapy and Pharmacotherapy for the Treatment of Major Depressive Disorder’, Clinical Psychology: Science and Practice 11, no. 1 (2004): 47-68
Gartlehner, Gerald, Richard A. Hansen, Patricia Thieda, Angela M. DeVeaugh-Geiss, Bradley N. Gaynes, Erin E. Krebs, Linda J. Lux, Laura C. Morgan, Janelle A. Shumate, Loraine G. Monroe and Kathleen N. Lohr, ‘Comparative Effectiveness of Second-Generation Antidepressants in the Pharmacologic Treatment of Adult Depression. Comparative Effectiveness Review No. 7. (Prepared by Rti International-University of North Carolina Evidence-Based Practice Center under Contract No. 290-02-0016.) Rockville, Md: Agency for Healthcare Research and Quality’ (2007); www.effective-healthcare.ahrq.gov/reports/final.cfm
GlaxoSmithKline, ‘Glaxosmithkline Statement: Public Library of Science Medicine Article on Antidepressant Medicines’, London: Press release, 26 February 2008
Glenmullen, Joseph, Coming Off Antidepressants, London: Constable & Robinson, 2006
Goetz, Christopher G., Joanne Wuu, Michael P. McDermott, Charles H. Adler, Stanley Fahn, Curt R. Freed, Robert A. Hauser, Warren C. Olanow, Ira Shoulson, P. K. Tandon, Parkinson Study Group and Sue Leurgans, ‘Placebo Response in Parkinson’s Disease: Comparisons among 11 Trials Covering Medical and Surgical Interventions’, Movement Disorders 5 (2008): 690-99
Goldapple, Kimberly, Zindel Segal, Carol Garson, Mark Lau, Peter Bieling, Sidney Kennedy and Helen Mayberg, ‘Modulation of Cortical-Limbic Pathways in Major Depression: Treatment-Specific Effects of Cognitive Behavior Therapy’, Archives of General Psychiatry 61, no. 1 (2004): 34-41
Goodwin, F. K. and W. E. Bunney, Jr, ‘Depressions Following Reserpine: A Re-Evaluation’, Semin Psychiatry 3, no. 435-48 (1971)
Graves, T. C., ‘Commentary on a Case of Hystero-Epilepsy with Delayed Puberty: Treated with Testicular Extract’, The Lancet 196 (1920): 1134-35
Greenberg, Roger P., ‘Reflections on the Emperor’s New Drugs’, Prevention & Treatment, no. 27 (2002); http://www.journals.apa.org/prevention/volume5/pre0050027c.html
——, R. F. Bornstein, M. J. Zborowski, Seymour Fisher and M. D. Greenberg, ‘A Meta-Analysis of Fluoxetine Outcome in the Treatment of Depression’, Journal of Nervous and Mental Disease 182 (1994): 547-51
Gregory, Robert J., Sally Schwer Canning, Tracy W. Lee and Joan C. Wise, ‘Cognitive Bibliotherapy for Depression: A Meta-Analysis’, Professional Psychology: Research and Practice 35, no. 3 (2004): 275-80
Halliwell, Ed, Up and Running, London: Mental Health Foundation, 2005
Hammad, Tarek A., Thomas Laughren and Judith Racoosin, ‘Suicidality in Pediatric Patients Treated with Antidepressant Drugs’, Archives of General Psychiatry 63 (2006): 332-39
Hansen, Richard A., Gerald Gartlehner, Kathleen N. Lohr, Bradley N. Gaynes and Timothy S. Carey, ‘Efficacy and Safety of Second-Generation Antidepressants in the Treatment of Major Depressive Disorder’, Annals of Internal Medicine 143 (2005): 415-26
Harris, Gardiner, ‘Maker of Paxil to Release All Trial Results’, New York Times, 26 August 2004
Healy, David, The Antidepressant Era, Cambridge, MA: Harvard University Press, 1997
——, ‘Are Selective Serotonin Reuptake Inhibitors a Risk Factor for Adolescent Suicide?’, Canadian Journal of Psychiatry 54, no. 2 (2009): 69-71
——, Let Them Eat Prozac: The Unhealthy Relationship between the Pharmaceutical Industry and Depression, New York: New York University Press, 2004
——, ‘Lines of Evidence on the Risks of Suicide with Selective Serotonin Reuptake Inhibitors’, Psychotherapy and Psychosomatics 72, no. 2 (2003): 71-79
——, ‘Psychopharmacology and the Government of the Self’; http://www.pharmapolitics.com/feb2healy.html
——, Andrew Herxheimer and David B. Menkes, ‘Antidepressants and Violence: Problems at the Interface of Medicine and Law’, Public Library of Science Medicine (PLoS Med 3), no. 9 (2006): e372
Hindmarch, I., ‘Beyond the Monoamine Hypothesis: Mechanisms, Molecules and Methods’, European Psychiatry 17, Suppl 3 (2002): 294-99
Hollon, Steven D., Robert J. DeRubeis, Richard C. Shelton and Bahr Weiss, ‘The Emperor’s New Drugs: Effect Size and Moderation Effects’, Prevention & Treatment 5, Article 27 (2002); http://www.journals.apa.org/prevention/volume5/pre0050027.html
Hotopf, M., G. Lewis and C. Normand, ‘Putting Trials on Trial - the Costs and Consequences of Small Trials in Depression: A Systematic Review of Methodology’, Journal of Epidemiology and Community Health 51 (1997): 354-58
Hróbjartsson, A. and P. C. Gøtzsche, ‘An Analysis of Clinical Trials Comparing Placebo with No Treatment’, New England Journal of Medicine 344 (2001): 1594-602
——and P. E. Gøtzsche, ‘Is the Placebo Powerless? Update of a Systematic Review with 52 New Randomized Trials Comparing Placebo with No Treatment’, Journal of Internal Medicine 256 (2004): 91-100
Hudson, Christopher G., ‘Socioeconomic Status and Mental Illness: Tests of the Social Causation and Selection Hypotheses’, American Journal of Orthopsychiatry 75, no. 1 (2005): 3-18
‘The Humble Humbug’, The Lancet 2 (1954): 321
Hunter, Aimee M., Andrew F. Leuchter, Melinda L. Morgan and Ian A. Cook, ‘Changes in Brain Function (Quantitative EEG Cordance) During Placebo Lead-in and Treatment Outcomes in Clinical Trials for Major Depression’, American Journal of Psychiatry 163, no. 8 (2006): 1426-32
Hyland, Michael E., ‘Do Person Variables Exist in Different Ways?’, American Psychologist 40 (1985): 1003-10
Hypericum Depression Trial Study Group, ‘Effect of Hypericum Perforatum (St John’s Wort) in Major Depressive Disorder: A Randomized Controlled Trial’, Journal of the American Medical Association 287 (2002): 1807-14
Ikemi, Y. and S. Nakagawa, ‘A Psychosomatic Study of Contagious Dermatitis’, Kyoshu Journal of Medical Science 13 (1962): 335-50
Imel, Zac E., Melanie B. Malterer, Kevin M. McKay and Bruce E. Wampold, ‘A Meta-Analysis of Psychotherapy and Medication in Unipolar Depression and Dysthymia’, Journal of Affective Disorders 110 (2008): 197-206
Ioannidis, John P. A., ‘Effectiveness of Antidepressants: An Evidence Myth Constructed from a Thousand Randomized Trials?’, Philosophy, Ethics, and Humanities in Medicine, no. 14 (2008)
Joffe, Russell, Stephen Sokolov and David Streiner, ‘Antidepressant Treatment of Depression: A Metaanalysis’, Canadian Journal of Psychiatry 41 (1996): 613-16
Johnson, Blair T. and Irving Kirsch, ‘Interpreting the Efficacy of Antidepressants: Statistical Significance Versus Clinical Benefits’, Significance 5 (2008): 54-58
Johnson, Jeffrey G., Patricia Cohen, Bruce P. Dohrenwend, Bruce G. Link and Judith S. Brook, ‘A Longitudinal Investigation of Social Causation and Social Selection Processes involved in the Association between Socioeconomic Status and Psychiatric Disorders’, Journal of Abnormal Psychology 108, no. 3 (1999): 490-99
Jones, Timothy F., Allen S. Craig, Debbie Hoy, Elaine W. Gunter, David L. Ashley, Dana B. Barr, John W. Brock and William Schaffner, ‘Mass Psychogenic Illness Attributed to Toxic Exposure at a High School’, New England Journal of Medicine 342, no. 2 (2000): 96-100
Kaptchuk, Ted J., ‘Intentional Ignorance: A History of Blind Assessment and Placebo Controls in Medicine’, Bulletin of the History of Medicine 72, no. 3 (1998a): 389-433
——, ‘Letter to the Editor’, Journal of the American Medical Association 279, no. 19 (1998b): 1526-27
——, ‘Powerful Placebo: The Dark Side of the Randomised Controlled Trial’, The Lancet 351 (1998c): 1722-25
——, The Web That Has No Weaver: Understanding Chinese Medicine, New York: Congdon & Weed, 1983
——, The Web That Has No Weaver: Understanding Chinese Medicine, 2nd ed., New York: McGraw-Hill, 2000
——, John M. Kelley, Lisa A. Conboy, R. B. Davis, C. E. Kerr, E. E. Jacobson, Irving Kirsch, R. N. Schyner, B. Y. Nam, L. T. Nguyen, M. Park, A. L. Rivers, C. McManus, E. Kokkotou, D. A. Drossman, P. Goldman and A. J. Lembo, ‘Components of the Placebo Effect: A Randomized Controlled Trial in Irritable Bowel Syndrome’, British Medical Journal 336 (2008): 998-1003
——, Catherine E. Kerr and Abby Zanger, ‘Placebo Controls, Exorcisms and the Devil’, The Lancet 374 (2009): 1234-1235
——, W. B. Stason, R. B. Davis, A. T. R. Legedza, R. N. Schyner, C. E. Kerr, D. A. Stone, B. H. Nam, Irving Kirsch and R. H. Goldman, ‘Sham Device Versus Inert Pill: A Randomized Controlled Trial Comparing Two Placebo Treatments for Arm Pain Due to Repetitive Use’, British Medical Journal 332 (2006): 391-97
Kasper, Siegfried and Bruce S. McEwen, ‘Neurobiological and Clinical Effects of the Antidepressant Tianeptine’, CNS Drugs 22, no. 1 (2008): 15-26
Keller, Martin, Stuart Montgomery, William Ball, Mary Morrison, Duane Snavely, Guanghan Liu, Richard Hargreaves, Jarmo Hietala, Christopher Lines, Katherine Beebe and Scott Reines, ‘Lack of Efficacy of the Substance P (Neurokinin1 Receptor) Antagonist Aprepitant in the Treatment of Major Depressive Disorder’, Biological Psychiatry 59 (2006): 216-23
——, Neal D. Ryan, Michael Strober, Rachel G. Klein, Stan P. Kutcher, Boris Birmaher, Owen R. Hagino, Harold Koplewicz, Gabrielle A. Carlson, Gregory N. Clarke, Graham J. Emslie, David Feinberg, Barbara Geller, Vivek Kusumakar, George Papatheodorou, William H. Sack, Michael Sweeney, Karen Dineen Wagner, Elizabeth B. Weller, Nancy C. Winters, Rosemary Oakes and James P. McCafferty, ‘Efficacy of Paroxetine in the Treatment of Adolescent Major Depression: A Randomized, Controlled Trial’, Journal of the American Academy of Child & Adolescent Psychiatry 40, no. 7 (2001): 762-72
Kelly, Jr, Robert E., Lisa J. Cohen, Randye J. Semple, Philip Bialer, Adam Lau, Alison Bodenheimer, Elana Neustadter, Arkady Barenboim and Igor I. Galynker, ‘Relationship between Drug Company Funding and Outcomes of Clinical Psychiatric Research’, Psychological Medicine 36, no. 1647-56 (2006)
Khan, Arif, Nick Redding and Walter A. Brown, ‘The Persistence of the Placebo Response in Antidepressant Clinical Trials’, Journal of Psychiatric Research 42, no. 10 (2008): 791-96
Kihlstrom, John F., ‘Attributions, Awareness and Dissociation: In Memoriam Kenneth S. Bowers, 1937-1996’, American Journal of Clinical Hypnosis 40, no. 3 (1998): 194-205
Kirkley, Alexandra, Trevor B. Birmingham, Robert B. Litchfield, J. Robert Giffin, Kevin R. Willits, Cindy J. Wong, Brian G. Feagan, Allan Donner, Sharon H. Griffin, Linda M. D’Ascanio, Janet E. Pope and Peter J. Fowler, ‘A Randomized Trial of Arthroscopic Surgery for Osteoarthritis of the Knee’, New England Journal of Medicine 359 (2008): 1097-107
Kirsch, Irving, ‘Are Drug and Placebo Effects in Depression Additive?’, Biological Psychiatry 47, no. 8 (2000): 733-35
——, Changing Expectations: A Key to Effective Psychotherapy, Belmont, CA: Brooks/Cole, 1990
——(ed.), How Expectancies Shape Experience, Washington, DC: American Psychological Association, 1999
——, ‘Placebo: The Role of Expectancies in the Generation and Alleviation of Illness’, in The Power of Belief: Psychosocial Influence on Illness, Disability and Medicine, edited by Peter Halligan and Aylward Mansel, Oxford: Oxford University Press, 2006, pp. 55-67
——, ‘Response Expectancy as a Determinant of Experience and Behavior’, American Psychologist 40, no. 11 (1985): 1189-202
——, ‘St John’s Wort, Conventional Medication, and Placebo: An Egregious Double Standard’, Complementary Therapies in Medicine 11, no. 3 (2003): 193-95
——, Brett J. Deacon, T. B. Huedo-Medina, Alan Scoboria, Thomas J. Moore and Blair T. Johnson, ‘Initial Severity and Antidepressant Benefits: A Meta-Analysis of Data Submitted to the Food and Drug Administration’, PLoS Medicine, no. 2 (2008); http://medicine. plosjournals.org/perlserv/?request=get-document&doi=10.1371/journal.pmed.0050045
——and Michael E. Hyland, ‘How Thoughts Affect the Body - a Metatheoretical Framework’, Journal of Mind and Behaviour 8, no. 3 (1987): 417-34
——, Steven J. Lynn, M. Vigorito and R. R. Miller, ‘The Role of Cognition in Classical and Operant Conditioning’, Journal of Clinical Psychology 60, no. 4 (2004): 369-92
——and Joanna Moncrieff, ‘Clinical Trials and the Response Rate Illusion’, Contemporary Clinical Trials 28, no. 4 (2007): 348-51
——, Thomas J. Moore, Alan Scoboria and Sarah S. Nicholls, ‘The Emperor’s New Drugs: An Analysis of Antidepressant Medication Data Submitted to the U.S. Food and Drug Administration’, Prevention & Treatment, no. 23 (2002a); http://www.journals.apa.org/prevention/volume5/pre0050023a.html
——and M. J. Rosadino, ‘Do Double-Blind Studies with Informed Consent Yield Externally Valid Results - an Empirical-Test’, Psychopharmacology 110, no. 4 (1993): 437-42
——and Guy Sapirstein, ‘Listening to Prozac but Hearing Placebo: A Meta-Analysis of Antidepressant Medication’, Prevention & Treatment, Article 0002a (1998); http://www.journals.apa.org/prevention/volume1/pre0010002a.html
——, Alan Scoboria and Thomas J. Moore, ‘Antidepressants and Placebos: Secrets, Revelations, and Unanswered Questions’, Prevention & Treatment 5 (2002b): n.p.
——and Lynne J. Weixel, ‘Double-Blind Versus Deceptive Administration of a Placebo’, Behavioral Neuroscience 102, no. 2 (1988): 319-23
Klein, Donald F., ‘Listening to Meta-Analysis but Hearing Bias’, Prevention & Treatment, Article 0006c (1998); http://journals.apa.org/prevention/volume1/pre0010006c.html
Klerman, Gerald L., Myrna M. Weissman, Bruce J. Rounsaville and Eve S. Chevron, Interpersonal Psychotherapy of Depression, New York: Basic Books, 1984
Klopfer, B., ‘Psychological Variables in Human Cancer’, Journal of Projective Techniques 21, no. 4 (1957): 331-40
Kondro, Wayne and Barbara Sibbald, ‘Drug Company Experts Advised Staff to Withhold Data About SSRI Use in Children’, Canadian Medical Association Journal 170, no. 5 (2004): 783
Kramer, Mark S., Neal Cutler, John Feighner, Ram Shrivastava, John Carman, John J. Sramek, Scott A. Reines, Guanghan Liu, Duane Snavely, Edwina Wyatt-Knowles, Jeffrey J. Hale, Sander G. Mills, Malcolm MacCoss, Christopher J. Swain, Timothy Harrison, Raymond G. Hill, Franz Hefti, Edward M. Scolnick, Margaret A. Cascieri, Gary G. Chicchi, Sharon Sadowski, Angela R. Williams, Louise Hewson, David Smith, Emma J. Carlson, Richard J. Hargreaves and Nadia M. J. Rupniak, ‘Distinct Mechanism for Antidepressant Activity by Blockade of Central Substance P Receptors’, Science 281 (1998): 1640-45
Kuhn, Roland, ‘Artistic Imagination and the Discovery of Antidepressants’, Journal of Psychopharmacology 4, no. 3 (1990): 127-30
——, ‘The Treatment of Depressive States with G 22355 (Imipramine Hydrochloride)’, American Journal of Psychiatry 115, no. 5 (1958): 459-64
Kuhn, Thomas, The Structure of Scientific Revolutions, 2nd edn, Chicago: University of Chicago Press, 1970
Lacasse, Jeffrey and Jonathan Leo, ‘Escitalopram, Problem-Solving Therapy, and Poststroke Depression’, Journal of the American Medical Association 300, no. 15 (2008): 1757-b-58
——and Jonathan Leo, ‘Serotonin and Depression: A Disconnect between the Advertisements and the Scientific Literature’, PLoS Medicine 2, no. 12 (2005): 1211-16
Laughren, Thomas P., ‘Approvable Action on Forrest Laboratories, Inc. Nda 20-822 Celexa (Citalopram Hbr) for the Management of Depression’, in Memorandum to the Department of Health and Human Services, Public Health Service, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, Washington, DC, 26 March 1998
Laurance, Jeremy, ‘Antidepressant Drugs Don’t Work - Official Study’, The Independent, 26 February 2008
Lawlor, Debbie A. and Stephen W. Hopker, ‘The Effectiveness of Exercise as an Intervention in the Management of Depression: Systematic Review and Metaregression Analysis of Randomised Controlled Trials’, British Medical Journal 322 (2001): 1-8
Layard, Richard, ‘The Case for Psychological Treatment Centres’, British Medical Journal 332 (2006): 1030-32
——, ‘Mental Health: Britain’s Biggest Health Problem’, London: Prime Minister’s Strategy Unit, 2004
Leber, Paul, ‘Approvable Action on Forrest Laboratories, Inc. Nda 20-822 Celexa (Citalopram Hbr) for the Management of Depression’, in Memorandum to the Department of Health and Human Services, Public Health Service, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research, Washington, DC, 4 May 1998
Lee, Sandra, John R. Walker, Laura Jakul and Kathryn Sexton, ‘Does Elimination of Placebo Responders in a Placebo Run-in Increase the Treatment Effect in Randomized Clinical Trials? A Meta-Analytic Evaluation’, Depression and Anxiety 19 (2004): 10-19
Leo, Jonathan, ‘Academic Freedom and Controversy over the Publication of Factually Correct, Publicly Available Information’ (2009); http://online.wsj.com/public/resources/documents/leo_statement_for_WSJ.htm[25/04/2009 17:56:46]
——and Jeffrey Lacasse, ‘Clinical Trials of Therapy Versus Medication: Even in a Tie, Medication Wins’, British Medical Journal (2009); http://www.bmj.com/cgi/eletters/338/feb05_1/b463
Leuchter, Andrew F., Ian A. Cook, Elise A. Witte, Melinda Morgan and Michelle Abrams, ‘Changes in Brain Function of Depressed Subjects During Treatment with Placebo’, American Journal of Psychiatry 159 (2002): 122-29
Levine, Jon D., Newton C. Grodon and Howard L. Fields, ‘The Mechanism of Placebo Analgesia’, The Lancet 2 (1978): 654-57
Lewinsohn, Peter M., David O. Antonuccio, J. S. Breckenridge and L. Teri, The ‘Coping with Depression’ Course, Eugene, OR: Castalia, 1984
——, R. F. Munoz, M. A. Youngren and A. M. Zeiss, Control Your Depression, New York: Macmillan Publishing, 1978
López-Muñoz, Francisco, Cecilio Álamo, Georg Juckel and Hans-Jörg Assion, ‘Half a Century of Antidepressant Drugs: On the Clinical Introduction of Monoamine Oxidase Inhibitors, Tricyclics, and Tetracyclics. Part I: Monoamine Oxidase Inhibitors’, Journal of Clinical Psychopharmacology 27, no. 6 (2007): 555-59
Lorant, V., D. Deliege, W. Eaton, A. Robert, P. Philippot and M. Ansseau, ‘Socioeconomic Inequalities in Depression: A Meta-Analysis’, American Journal of Epidemiology 157, no. 2 (2003): 98-112
Lorber, William, Giuliana Mazzoni and Irving Kirsch, ‘Illness by Suggestion: Expectancy, Modeling, and Gender in the Production of Psychosomatic Symptoms’, Annals of Behavioral Medicine 33 (2007): 112-16
Luparello, T. J., N. Leist, C. H. Lourie and P. Sweet, ‘The Interaction of Psychologic Stimuli and Pharmacologic Agents on Airway Reactivity in Asthmatic Subjects’, Psychosomatic Medicine 32, no. 5 (1970): 509-13
——, H. A. Lyons, E. R. Bleecker and E. R. McFadden, Jr, ‘Influences of Suggestion on Airway Reactivity in Asthmatic Subjects’, Psychosomatic Medicine 30, no. 6 (1968): 819-25
McAllister-Williams, R. Hamish, ‘Misinterpretation of Randomized Trial Evidence: Do Antidepressants Work?’, British Journal of Hospital Medicine 69, no. 5 (2008): 246-47
McRae, Fiona, ‘Anti-Depressants Taken by Thousands of Brits “Do Not Work”, Major New Study Reveals’, Daily Mail, 26 February 2008
‘Major Pharmaceutical Firm Concealed Drug Information: Glaxosmithkline Misled Doctors About the Safety of Drug Used to Treat Depression in Children’, Press Release: Office of the New York State Attorney General Eliot Spitzer, 2 June 2004
Malhi, G. S., G. B. Parker and J. Greenwood, ‘Structural and Functional Models of Depression: From Sub-Types to Substrates’, Acta Psychiatrica Scandinavica 111, no. 2 (2005): 94-105
Marlatt, G. A., and D. J. Rohsenow, ‘Cognitive Processes in Alcohol Use: Expectancy and the Balanced Placebo Design’, in Advances in Substance Abuse: Behavioral and Biological Research, edited by N. K. Mello, Greenwich, CT: JAI Press, 1980, pp. 159-99
Marx, Robert G., ‘Arthroscopic Surgery for Osteoarthritis of the Knee?’, New England Journal of Medicine 259 (2008): 1169-70
Mayberg, Helen S., Steven K. Brannan, J. Janet L. Tekell, Arturo Silva, Roderick K. Mahurin, Scott McGinnis and Paul A. Jerabek, ‘Regional Metabolic Effects of Fluoxetine in Major Depression: Serial Changes and Relationship to Clinical Response’, Biological Psychiatry 48 (2000): 830-43
—, Mario Liotti, Stephen K. Brannan, Scott McGinnis, Roderick K. Mahurin, Paul A. Jerabek, J. Arturo Silva, J. Janet L. Tekell, Charles C. Martin, Jack L. Lancaster and Peter T. Fox, ‘Reciprocal Limbic-Cortical Function and Negative Mood: Converging Pet Findings in Depression and Normal Sadness’, American Journal of Psychiatry 156 (1999): 675-82
—, J. Arturo Silva, Steven K. Brannan, J. Janet L. Tekell, Roderick K. Mahurin, Scott McGinnis and Paul A. Jerabek, ‘The Functional Neuroanatomy of the Placebo Effect’, American Journal of Psychiatry 159 (2002): 728-37
Melander, Hans, Jane Ahlqvist-Rastad, Gertie Meijer and Björn Beermann, ‘Evidence B(I)Ased Medicine - Selective Reporting from Studies Sponsored by Pharmaceutical Industry: Review of Studies in New Drug Applications’, British Medical Journal 326 (2003): 1171-73
——, Tomas Salmonson, Eric Abadie and Barbara van Zwieten-Boot, ‘A Regulatory Apologia - a Review of Placebo-Controlled Studies in Regulatory Submissions of New-Generation Antidepressants’, European Neuropsychopharmacology (2008)
Mendels, Joseph and Alan Frazer, ‘Brain Biogenic Amine Depletion and Mood’, Archives of General Psychiatry 30, no. 4 (1974): 447-51
Meyer, Björn, Paul A. Pilkonis, Janice L. Krupnick, Matthew K. Egan, Samuel J. Simmens, and Stuart M. Sotsky, ‘Patient Alliance Treatment Expectancies, and Outcome: Further Analyses, From the National Institute of Mental Health Treatment, of Depression Collaborative Research Program’, Journal of Consulting and Clinical Psychology 70, no. 4 (2002), 1051-55
Moerman, Daniel E., ‘The Meaning Response: Thinking About Placebos’, Pain Practice 6, no. 4 (2006): 233-36
——and Wayne B. Jonas, ‘Deconstructing the Placebo Effect and Finding the Meaning Response’, Annals of Internal Medicine 136 (2002): 471-76
Moncrieff, Joanna, ‘The Creation of the Concept of an Antidepressant: An Historical Analysis’, Social Science & Medicine 66, no. 11 (2008a): 2346-55
——, The Myth of the Chemical Cure, Basingstoke: Palgrave Macmillan, 2008b
—, S. Wessely and R. Hardy, ‘Active Placebos Versus Antidepressants for Depression (Review)’, The Cochrane Library, no. 4 (2005)
Montgomery, Guy H. and Irving Kirsch, ‘Classical Conditioning and the Placebo Effect’, Pain 72, no. 1-2 (1997): 107-13
——and Irving Kirsch, ‘Mechanisms of Placebo Pain Reduction: An Empirical Investigation’, Psychological Science 7, no. 3 (1996): 174-76
Moseley, J. Bruce, K. O’Malley, N. J. Petersen, T. J. Menke, B. A. Brody, D. H. Kuykendall, J. C. Hollingsworth, C. M. Ashton and Nelda P. Wray, ‘A Controlled Trial of Arthroscopic Surgery for Osteoarthritis of the Knee’, New England Journal of Medicine 347 (2002): 81-88
Myers, M. G., J. A. Calms and J. Singer, ‘The Consent Form as a Possible Cause of Side Effects’, Clinical Pharmacology & Therapeutics 42 (1987): 250-53
Nathan, Peter and Martin E. P. Seligman, ‘Editors’ Note’, Prevention & Treatment, Article 0002a (1998); http://www.journals.apa.org/prevention/volume1/pre0010002a.html
NCAM, ‘St John’s Wort’; http://nccam.nih.gov/health/stjohnswort/ataglance.htm
NICE, ‘Depression: Management of Depression in Primary and Secondary Care. Clinical Practice Guideline No. 23’, National Institute for Clinical Excellence; www.nice.org.uk/page.aspx?o = 235213
Nitzan, Uriel and Pesach Lichtenberg, ‘Questionnaire Survey on Use of Placebo’, British Medical Journal 329 (2004): 944-46
Park, Lee C. and Lino Covi, ‘Nonblind Placebo Trial’, Archives of General Psychiatry 12, no. 4 (1965): 336-45
Pavlov, Ivan P., Conditioned Reflexes, translated by G. V. Anrep, London: Oxford University Press, 1927
——, ‘Physiology of Digestion: Nobel Lecture, 12 December 1904’; http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1904/pavlov-lecture.html
Philipp, Michael, Ralf Kohnen and Karl O. Hiller, ‘Hypericum Extract Versus Imipramine or Placebo in Patients with Moderate Depression: Randomised Multicentre Study of Treatment for Eight Weeks’, British Medical Journal 319 (1999): 1534-39
Pinquart, M., P. M. Duberstein and J. M. Lyness, ‘Effects of Psychotherapy and Other Behavioral Interventions on Clinically Depressed Older Adults: A Meta-Analysis’, Aging & Mental Health 11, no. 6 (2007): 645-57
Pogge, R., ‘The Toxic Placebo’, Medical Times 91 (1963): 773-78
Posternak, Michael A., Mark Zimmerman, Gabor I. Keitner and Ivan W. Miller, ‘A Reevaluation of the Exclusion Criteria Used in Antidepressant Efficacy Trials’, American Journal of Psychiatry 159 (2002): 191-200
Prator, Bettina C., ‘Serotonin Syndrome’, Journal of Neuroscience Nursing 38, no. 2 (2006): 102-05
Preskorn, Sheldon H., ‘Tianeptine: A Facilitator of the Reuptake of Serotonin and Norepinephrine as an Antidepressant?’, Journal of Psychiatric Practice, 10, no. 5 (2004): 323-30
Price, Donald D. and Howard I. Fields, ‘The Contribution of Desire and Expectation to Placebo Analgesia: Implications for New Research Strategies’, in The Placebo Effect: An Interdisciplinary Exploration, edited by Anne Harrington, Cambridge, MA: Harvard University Press, 1997; pp. 117-37
—, Leonard S. Milling, I. Kirsch, A. Duff, Guy H. Montgomery and S. S. Nicholls, ‘An Analysis of Factors That Contribute to the Magnitude of Placebo Analgesia in an Experimental Paradigm’, Pain 83, no. 2 (1999): 147-56
Quitkin, Frederic M., Patrick J. McGrath, Jonathan W. Stewart, Katja Ocepek-Welikson, Bonnie P. Taylor, Edward Nunes, Deborah Delivannides, Vito Agosti, Steven J. Donovan, Donald Ross, Eva Petkova and Donald F. Klein, ‘Placebo Run-in Period in Studies of Depressive Disorders: Clinical, Heuristic and Research Implications’, British Journal of Psychiatry 173 (1998): 242-48
Rabkin, J. G., J. S. Markowitz, J. W. Stewart, P. J. McGrath, W. Harrison, F. M. Quitkin and Donald F. Klein, ‘How Blind Is Blind? Assessment of Patient and Doctor Medication Guesses in a Placebo-Controlled Trial of Imipramine and Phenelzine’, Psychiatry Research 19 (1986): 75-86
Räikkönen, D., K. A. Matthews, J. D. Flory, J. F Owens and B. B. Gump, ‘Effects of Optimism, Pessimism, and Trait Anxiety on Ambulatory Blood Pressure and Mood During Everyday Life’, Journal of Personality and Social Psychology 76 (1999): 104-13
Reeves, Roy R., Mark E. Ladner, Roy H. Hart and Randy S. Burke, ‘Nocebo Effects with Antidepressant Clinical Drug Trial Placebos’, General Hospital Psychiatry 29 (2007): 275-77
Reiss, S. and R. J. McNally, ‘The Expectancy Model of Fear’, in Theoretical Issues in Behavior Therapy, edited by S. Reiss and Richard R. Bootzin, New York: Academic Press, 1985, pp. 107-21
Rescorla, Robert A., ‘Pavlovian Conditioning: It’s Not What You Think It Is’, American Psychologist 43 (1988): 151-60
Robinson, Leslie A., Jeffrey S. Berman and Robert A. Neimeyer, ‘Psychotherapy for the Treatment of Depression: A Comprehensive Review of Controlled Outcome Research’, Psychological Bulletin 108, no. 1 (1990): 30-49
Robinson, Robert G., Ricardo E. Jorge, David J. Moser, Laura Acion, Ana Solodkin, Steven L. Small, Pasquale Fonzetti, Mark Hegel and Stephan Arndt, ‘Escitalopram and Problem-Solving Therapy for Prevention of Poststroke Depression: A Randomized Controlled Trial’, Journal of the American Medical Association 299, no. 20 (2008): 2391-400
Rogers, Carl, On Becoming a Person: A Therapist’s View of Psychotherapy, London: Constable, 1961
Rothschild, Anthony J. and Carol A. Locke, ‘Reexposure to Fluoxetine after Serious Suicide Attempts by Three Patients: The Role of Akathisia’, Journal of Clinical Psychiatry 52, no. 12 (1991): 491-93
Ruhé, H. G., N. S. Mason and Aart H. Schene, ‘Mood Is Indirectly Related to Serotonin, Norepinephrine and Dopamine Levels in Humans: A Meta-Analysis of Monoamine Depletion Studies’, Molecular Psychiatry 12 (2007): 331-59
Rush, A. John, Madhukar H. Trivedi, Stephen R. Wisniewski, Andrew A. Nierenberg, Jonathan W. Stewart, Diane Warden, George Niederehe, Michael E. Thase, Philip W. Lavori, Barry D. Lebowitz, Patrick J. McGrath, Jerrold F. Rosenbaum, Harold A. Sackeim, David J. Kupfer, James Luther and Maurizio Fava, ‘Acute and Longer-Term Outcomes in Depressed Outpatients Requiring One or Several Treatment Steps: A Star*D Report’, American Journal of Psychiatry 163 (2006a): 1905-17
——, Madhukar H. Trivedi, Stephen R. Wisniewski, Jonathan W. Stewart, Andrew A. Nierenberg, Michael E. Thase, Louise Ritz, Melanie M. Biggs, Diane Warden, James F. Luther, Kathy Shores-Wilson, George Niederehe and Maurizio Fava, ‘Bupropion-Sr, Sertraline, or Venlafaxine-Xr after Failure of SSRIs for Depression’, New England Journal of Medicine 354 (2006b): 1231-42
Sarek, Milan, ‘Evident Exception in Clinical Practice Not Sufficient to Break Traditional Hypothesis’, PLoS Medicine, no. 2 (2006); www.plosmedicine.org
Scheier, M. F., K. A. Matthews, J. F. Owens, R. Schulz, M. W. Bridges, G. J. Magovern and C. S. Carver, ‘Optimism and Rehospitalization after Coronary Artery Bypass Graft Surgery’, Archives of Internal Medicine 159, no. 829-35 (1999)
Schildkraut, Joseph J., The Catecholamine Hypothesis of Affective Disorders: A Review of Supporting Evidence’, American Journal of Psychiatry 122 (1965): 509-22
Schofield, William, Psychotherapy: The Purchase of Friendship, New Jersey: Prentice-Hall, 1964
Shapiro, Arthur K., ‘A Contribution to a History of the Placebo Effect’, Behavioral Science 5, no. 109-35 (1960)
——and L. A. Morris, ‘The Placebo Effect in Medical and Psychological Therapies’, in Handbook of Psychotherapy and Behavior Change, edited by S. L. Garfield and A. E. Bergin, New York: Wiley, 1978
——, E. Struening and E. Shapiro, ‘The Reliability and Validity of a Placebo Test’, Journal of Psychiatric Research 15, no. 253-90 (1980)
Shepherd, Michael, ‘Reserpine: Problems Associated with the Use of a So-Called “Tranquillizing Agent”’, Proceedings of the Royal Society of Medicine 49, no. 10 (1956): 849-52
Sherman, Carl, ‘Long-Term Side Effects Surface with SSRIs’, Clinical Psychiatry News 26, no. 5 (1998): 1
Simpson, Scot H., Dean T. Eurich, Sumit R. Majumdar, Rajdeep S. Padwal, Ross T. Tsuyuki, Janice Varney and Jeffrey A. Johnson, ‘A Meta-Analysis of the Association between Adherence to Drug Therapy and Mortality’, British Medical Journal (2006)
Singh, Nalin A., Karen M. Clements and Maria A. Fiatarone Singh, ‘The Efficacy of Exercise as a Long-Term Antidepressant in Elderly Subjects: A Randomized, Controlled Trial’, Journal of Gerontology 56A, no. 8 (2001): M497-M504
Sloane, R. Bruce, Fred R. Staples, Allan H. Cristol, Neil J. Yorkston and Katherine Whipple, ‘Patient Characteristics and Outcome in Psychotherapy and Behavior Therapy’, Journal of Consulting and Clinical Psychology 44, no. 3 (1976): 330-39
Smith, Nancy M., Mark R. Floyd, Forrest Scogin and Christine S. Jamison, ‘Three-Year Follow-up of Bibliotherapy for Depression’, Journal of Consulting and Clinical Psychology 65, no. 2 (1997): 324-27
Smith, Rebecca, ‘Anti-Depressants “No Better Than Dummy Pills”’, Daily Telegraph, 26 February 2008
Sneed, Joel R., Bret R. Rutherford, David Rindskopf, David T. Lane, Harold A. Sackeim and Steven P. Roose, ‘Design Makes a Difference: A Meta-Analysis of Antidepressant Response Rates in Placebo-Controlled Versus Comparator Trials in Late-Life Depression’, American Journal of Geriatric Psychiatry 16, no. 1 (2008): 65-73
Sodergren, Samantha C. and Michael E. Hyland, ‘Expectancy and Asthma’, in How Expectancies Shape Experience, edited by Irving Kirsch, Washington, DC: American Psychological Association, 1999, pp. 197-212
Sotsky, Stuart M., D. R. Glass, M. Tracie Shea, Paul A. Pilkonis, J. F. Collins, Irene Elkin, John T. Watkins, S. D. Imber, W. R. Leber and J. Moyer, ‘Patient Predictors of Response to Psychotherapy and Pharmacotherapy: Findings in the NIMH Treatment of Depression Collaborative Research Program’, American Journal of Psychiatry 148 (1991): 997-1008
Spiegel, David and Janine Giese-Davis, ‘Depression and Cancer: Mechanisms and Disease Progression’, Biological Psychiatry 54 (2003): 269-82
Sternberg, Esther M., ‘Walter B. Cannon and “Voodoo Death”: A Perspective from 60 Years On’, American Journal of Public Health 92, no. 10 (2002): 1564-66
Stewart-Williams, Steve and John Podd, ‘The Placebo Effect: Dissolving the Expectancy Versus Conditioning Debate’, Psychological Bulletin 130, no. 2 (2004): 324-40
Stone, Marc B. and M. Lisa Jones, ‘Clinical Review: Relationship between Antidepressant Drugs and Suicidality in Adults’ (2006); http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/06/briefing/2006-4272b1-01-FDA.pdf
Storms, Michael D. and Richard E. Nisbett, ‘Insomnia and the Attribution Process’, Journal of Personality and Social Psychology 16, no. 2 (1970): 319-28
Strawbridge, William J., Stéphane Deleger, Robert E. Roberts and George A. Kaplan, ‘Physical Activity Reduces the Risk of Subsequent Depression for Older Adults’, American Journal of Epidemiology 156, no. 4 (2002): 328-34
Talbot, Margaret, ‘The Placebo Prescription’, New York Times, 9 January 2000
Taylor, Matthew J., Nick Freemantle, John R. Geddes and Zubin Bhagwagar, ‘Early Onset of Selective Serotonin Reuptake Inhibitor Antidepressant Action: Systematic Review and Meta-Analysis’, Archives of General Psychiatry 63 (2006): 1217-23
Teasdale, John D., ‘Psychological Treatments for Depression: How Do They Work?’, Behaviour Research and Therapy 23 (1985): 157-65
Thase, Michael E., ‘Antidepressant Effects: The Suit May Be Small, but the Fabric Is Real’, Prevention & Treatment, no. 32 (2002); http://www.journals.apa.org/prevention/volume5/pre0050032c.html
Tilburt, Jon C., Ezekiel J. Emanuel, Ted J. Kaptchuk, Farr A. Curlin and Franklin G. Miller, ‘Prescribing “Placebo Treatments”: Results of National Survey of US Internists and Rheumatologists’, British Medical Journal 337 (2008): 1097-100
Traut, E. F. and E. W. Passarelli, ‘Placebos in the Treatment of Rheumatoid Arthritis and Other Rheumatic Conditions’, Annals of the Rheumatic Diseases 16 (1957): 18-22
Trivedi, Madhukar H., A. John Rush, Stephen R. Wisniewski, Andrew A. Nierenberg, Diane Warden, Louise Ritz, Grayson Norquist, Robert H. Howland, Barry Lebowitz, Patrick J. McGrath, Kathy Shores-Wilson, Melanie M. Biggs, G. K. Balasubramani, Maurizio Fava and STAR*D Study Team, ‘Evaluation of Outcomes with Citalopram for Depression Using Measurement-Based Care in Star*D: Implications for Clinical Practice’, American Journal of Psychiatry 163 (2006): 1-13
Turner, Erick H., Annette M. Matthews, Eftihia Linardatos, Robert A. Tell and Robert Rosenthal, ‘Selective Publication of Antidepressant Trials and Its Influence on Apparent Efficacy’, New England Journal of Medicine 358 (2008): 252-60
Tyrer, Peter, Patricia C. Oliver-Africano, Zed Ahmed, Nick Bouras, Sherva Cooray, Shoumitro Deb, Declan Murphy, Monica Hare, Michael Meade, Ben Reece, Kofi Kramo, Sabyasachi Bhaumik, David Harley, Adrienne Regan, David Thomas, Bharti Rao, Bernard North, Joseph Eliahoo, Shamshad Karatela, Anju Soni and Mike Crawford, ‘Risperidone, Haloperidol, and Placebo in the Treatment of Aggressive Challenging Behaviour in Patients with Intellectual Disability: A Randomised Controlled Trial’, The Lancet 371 (2008): 57-63
Ulrich, Roger S., ‘View through a Window May Influence Recovery from Surgery’, Science 224, no. 4647 (1984): 420-21
Uzbay, Tayfun I., ‘Tianeptine: Potential Influences on Neuroplasticity and Novel Pharmacological Effects’, Progress in NeuroPsychopharmacology & Biological Psychiatry 32 (2008): 915-24
Vase, Lene, Joseph L. Riley III and Donald D. Price, ‘A Comparison of Placebo Effects in Clinical Analgesic Trials Versus Studies of Placebo Analgesia’, Pain 99 (2002): 443-52
Vedantam, Shankar, ‘Fda Urged Withholding Data on Antidepressants; Makers Were Dissuaded from Labeling Drugs as Ineffective in Children’, Washington Post, 10 September 2004
Voudouris, N. J., C. L. Peck and G. Coleman, ‘Conditioned Placebo Responses’, Journal of Personality and Social Psychology 48 (1985): 47-53
—, C. L. Peck and G. Coleman, ‘Conditioned Response Models of Placebo Phenomena: Further Support’, Pain 38 (1989): 109-16
—, C. L. Peck and G. Coleman, ‘The Role of Conditioning and Verbal Expectancy in the Placebo Response’, Pain 43 (1990): 121-28
Waber, Rebecca L., Baba Shiv, Ziv Carmon and Dan Ariely, ‘Commercial Features of Placebo and Therapeutic Efficacy’, Journal of the American Medical Association 299, no. 9 (2008): 1016-17
Wager, Tor D., ‘The Neural Bases of Placebo Effects in Pain’, Current Directions in Psychological Science 14, no. 4 (2005): 175-79
—, James K. Rilling, Edward E. Smith, Alex Sokolik, Kenneth L. Casey, Richard J. Davidson, Stephen M. Kosslyn, Robert M. Rose and Jonathan D. Cohen, ‘Placebo-Induced Changes in fMRI in the Anticipation and Experience of Pain’, Science 303, no. 20 (February 2004): 1162-67
——, David J. Scott and Jon-Kar Zubieta, ‘Placebo Effects on Human Opioid Activity During Pain’, Proceedings of the National Academy of Sciences 104, no. 26 (2007): 11056-61
Wagstaff, Antona J., Douglas Ormrod and Caroline M. Spencer, ‘Tianeptine: A Review of Its Use in Depressive Disorders’, CNS Drugs 15, no. 231-59 (2001)
Wampold, Bruce E., Takuya Minami, Thomas W. Baskin and Sandra Callen Tierney, ‘A Meta-(Re)Analysis of the Effects of Cognitive Therapy Versus “Other Therapies” for Depression’, Journal of Affective Disorders 68 (2002): 159-65
Warner, Christopher H., William Bobo, Carolynn Warner, Sara Reid and James Rachal, ‘Antidepressant Discontinuation Syndrome’, American Family Physician 74, no. 3 (2006): 449-56
Watson, Alison, Wael El-Deredy, Brent A. Vogt and Anthony K. P. Jones, ‘Placebo Analgesia Is Not Due to Compliance or Habituation: EEG and Behavioural Evidence’, NeuroReport 18, no. 8 (2007): 771-75
Weinberger, Joel and Andrew Eig, in How Expectancies Shape Experience, edited by Irving Kirsch, Washington, DC: American Psychological Association, 1999, pp. 357-82
Werner, Rachel, ‘Losing the Point’, PLoS Medicine, 28 February (2008); http://medicine.plosjournals.org/perlserv/?request-read-response&doi-10.1371/journal.pmed.0050045
Wilkinson, Richard and Kate Pickett, The Spirit Level: Why More Equal Societies Almost Always Do Better, London: Penguin Books, 2009
Williams, Jr, John W., Cynthia D. Mulrow, Elaine Chiquette, Polly Hitchcock Noel, Christine Aguilar and John Cornell, ‘A Systematic Review of Newer Pharmacotherapies for Depression in Adults: Evidence Report Summary’, Annals of Internal Medicine 132 (2000): 743-56
Wolf, S., ‘Effects of Suggestion and Conditioning on the Action of Chemical Agents in Human Subjects - the Pharmacology of Placebos’, Journal of Clinical Investigation 29 (1950): 100-09
—, C. R. Doering, M. L. Clark and J. A. Hagans, ‘Chance Distribution and the Placebo “Reactor”’, Journal of Laboratory and Clinical Medicine 49 (1957): 837-41
Wray, Nelda P., J. Bruce Moseley and K. O’Malley, ‘Arthroscopic Surgery for Osteoarthritis of the Knee [Letter]’, New England Journal of Medicine 234 (2002): 1718-19
Yang, H. and W. Lin, ‘Effects of Positive and Negative Emotion on Neuroendocrine and Immunity’, Psychological Science 28, no. 4 (2005): 926-28
Zahl, Per-Henrik, Jan Mæhlen and H. Gilbert Welch, ‘The Natural History of Invasive Breast Cancers Detected by Screening Mammography’, Annals of Internal Medicine 168, no. 21 (2008): 2311-16
Leave a Comment